Uno studio di fase I su BR115 per la sola iniezione in soggetti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

• (1) Soggetti che firmano volontariamente il modulo di consenso informato, comprendono la natura, gli obiettivi e la procedura dello studio e sono in grado di completare lo studio secondo il protocollo; (2) ≥18 anni di età (in base alla data di firma del modulo di consenso informato); (3) Nella Fase Ia: i pazienti devono avere tumori solidi avanzati confermati mediante istopatologia e/o citologia, l'espressione di HER2 è stata confermata dal laboratorio（IHC3+、o IHC2+ e FISH+、o IHC2+ e ISH-、o IHC1+）che hanno fallito che rispondevano allo standard di cura (progressione della malattia dopo il trattamento) o che non potevano tollerare lo standard di cura, o che non potevano ottenere uno standard di cura efficace o per i quali non era disponibile uno standard di cura efficace; (Nota: la popolazione di pazienti e i criteri di inclusione nella fase Ib saranno determinati in base ai dati della fase Ia); (4) Secondo RECIST v1.1 (criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi), esiste almeno 1 lesione misurabile; (5) Stato dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 1; (6) Adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo (nessun trattamento con cellule, fattori di crescita o trasfusioni nei 14 giorni precedenti la prima somministrazione), come definito di seguito:

  1. Ematologia: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 × 109/L, conta piastrinica (PLT) ≥ 100 × 109/L, emoglobina (HGB) ≥ 80 g/L, la conta dei linfociti è normale ≥ 0,8 × 109/L;
  2. Funzionalità epatica: bilirubina sierica totale (TBIL) ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) (ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert, TBIL ≤ 2 × ULN in pazienti con cancro al fegato o metastasi epatiche), alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN (nei pazienti con cancro al fegato o metastasi epatiche, ALT o AST ≤ 5 × ULN);
  3. Funzione renale: creatinina (Cr) ≤ 1,5 × ULN o clearance della creatinina (CrCL) (basata sull'equazione di Cockcroft-Gault) ≥ 60 ml/min;
  4. Funzione polmonare: la capacità vitale e il volume espiratorio forzato nel primo secondo (FEV1) erano > 65% del valore normale previsto e la capacità di diffusione era > 55% del valore normale previsto; (7) Sopravvivenza attesa ≥ 12 settimane; (8) I soggetti di sesso femminile con potenziale di fertilità devono risultare negativi al test per la gonadotropina corionica umana (HCG) sierica prima di essere arruolati nello studio. I soggetti di sesso femminile con potenziale fertilità o i soggetti di sesso maschile che hanno una partner femminile devono accettare di non mantenere alcun piano di gravidanza e di adottare misure contraccettive efficaci come il preservativo dalla firma dell'ICF fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio; le femmine sono considerate fertili dal menarca alla menopausa (almeno 12 mesi senza mestruazioni) a meno che non siano permanentemente sterili (attraverso isterectomia, salpingectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale).

Criteri di esclusione:

• (1) Soggetti che hanno una precedente ipersensibilità a BR115 o ipersensibilità nota a qualsiasi componente o eccipiente del farmaco in studio; (2) Soggetti con infezioni attive, comprese infezioni batteriche, virali, fungine, micobatteriche, parassitarie o di altro tipo (esclusa l'onicomicosi), erano presenti al momento della prima somministrazione; (3) Soggetti con presenza precedente o attuale di due o più tumori primari (esclusi carcinoma cervicale in situ guarito, carcinoma basocellulare o carcinoma a cellule squamose della pelle e altri tumori stabili per più di 5 anni dopo il trattamento ); (4) Soggetti che presentano sintomi di metastasi attive del sistema nervoso centrale; (5) Soggetti con gravi malattie cardiovascolari e cerebrovascolari e malattie polmonari, inclusi ma non limitati a:

  1. Ictus, emorragia intracranica, angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia (classe NYHA III-IV), infarto miocardico, aritmie gravi (come tachicardia ventricolare sostenuta e fibrillazione ventricolare), sindrome congenita del QT lungo, torsione di punta ed embolia polmonare sintomatica all'interno 6 mesi prima dell'iscrizione;
  2. Ipertensione non controllata (almeno 2 misurazioni consecutive della pressione arteriosa sistolica ≥ 160 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg);
  3. L'ecocardiogramma (ECHO) o la scansione di acquisizione multigate (MUGA) mostrano una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%;
  4. Durante il periodo di screening, la media dell'intervallo QT corretto (secondo la formula di Fridercia) su tre elettrocardiogrammi consecutivi è prolungata (> 450 ms nei maschi e > 470 ms nelle femmine);
  5. Soggetti con malattie polmonari interstiziali, grave compromissione della funzionalità polmonare, grave fibrosi polmonare, polmonite da radiazioni e altre malattie polmonari valutate dallo sperimentatore come clinicamente significative; (6) (6) Disturbi gastrointestinali considerati clinicamente significativi dagli sperimentatori (ad esempio, tra cui malattia epatica, sanguinamento, infiammazione, ostruzione, ostruzione intestinale, diarrea di grado 1, ittero, paralisi intestinale, sindrome da malassorbimento, colite ulcerosa, malattia infiammatoria intestinale o ostruzione intestinale parziale); (7) Soggetti sottoposti a intervento chirurgico maggiore nelle 4 settimane precedenti la prima dose del farmaco in studio o che si prevede lo saranno durante lo studio; (8) Soggetti con una storia di trapianto di organi allogenico o trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche; (9) Soggetti che hanno utilizzato forti inibitori o substrati del CYP3A4 e/o Pgp entro 4 settimane prima della prima dose o entro 5 emivite del farmaco utilizzato (a seconda di quale sia il più breve), o che hanno ricevuto una terapia antitumorale o hanno partecipato in altri studi clinici e hanno utilizzato altri farmaci in studio, tra cui chemioterapia, terapia mirata, immunoterapia, bioterapia (vaccini antitumorali, citochine o fattori di crescita per il controllo del cancro), ecc.; o che hanno ricevuto porzioni preparate di farmaci grezzi cinesi o medicinali brevettati cinesi come trattamento antitumorale entro 1 settimana prima della prima dose del farmaco in studio; (10) Gli immunosoppressori/agonisti sistemici (farmaci con emivite più lunghe), come PD1, CTLA4,41BB, sono stati utilizzati entro 4 emivite prima della prima somministrazione; (11) Soggetti che hanno ricevuto radioterapia, inclusa radioterapia stereotassica palliativa addominale, entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio (radioterapia stereotassica palliativa non addominale entro 2 settimane prima della prima dose); (12) La tossicità della precedente terapia antineoplastica non si risolve al grado ≤ 1 come definito da NCI-CTCAE v5.0 (ad eccezione dei risultati di laboratorio anomali asintomatici considerati dallo sperimentatore, come ALP elevata, iperuricemia, glicemia elevata, ecc.); ad eccezione della tossicità senza rischio per la sicurezza determinato dallo sperimentatore, come alopecia, pigmentazione, ecc.); (13) Soggetti che sono stati vaccinati con un vaccino vivo entro 4 settimane prima della prima dose o che intendono essere vaccinati con un vaccino vivo durante lo studio; (14) Soggetti che hanno ricevuto più di 1 settimana di trattamento con corticosteroidi sistemici (metilprednisolone > 10 mg/giorno o una dose equivalente di altro farmaco simile) entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio; (15) Soggetti che hanno utilizzato immunosoppressori nelle 2 settimane precedenti la prima dose o che avevano avuto malattie autoimmuni attive o avevano una precedente storia di malattie autoimmuni; (16) Soggetti che risultano positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) con HBV DNA oltre l'intervallo normale; o soggetti che risultano positivi all'anticorpo core dell'epatite B con HBV DNA oltre il limite superiore della norma, ma non accettano di sottoporsi regolarmente a test del DNA durante il trattamento e il follow-up, o non accettano di ricevere una terapia antivirale; soggetti che risultano positivi agli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) e all'HCV RNA; soggetti sieropositivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV); soggetti che hanno la sifilide e necessitano di ricevere un trattamento sistemico; (17) Soggetti in gravidanza o in allattamento; (18) Soggetti che non sono idonei all'arruolamento secondo la valutazione dello sperimentatore.;