Een fase I-studie van BR115 voor alleen injectie bij proefpersonen met gevorderde solide maligniteiten

Inclusiecriteria:

• (1) Proefpersonen die vrijwillig het formulier voor geïnformeerde toestemming ondertekenen, de aard, doelstellingen en procedure van het onderzoek begrijpen en in staat zijn het onderzoek volgens het protocol af te ronden; (2) ≥18 jaar oud (gebaseerd op de datum van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier); (3) In Fase Ia: patiënten moeten gevorderde solide tumoren hebben, bevestigd door histopathologie en/of cytologie, de expressie van HER2 werd bevestigd door het laboratorium (IHC3+、of IHC2+ en FISH+、of IHC2+ en ISH-、of IHC1+) die hebben gefaald om te reageren op de standaardzorg (ziekteprogressie na behandeling) of die de standaardzorg niet kon tolereren, of die geen effectieve standaardzorg kon krijgen of voor wie er geen effectieve standaardzorg beschikbaar was; (Let op: de patiëntenpopulatie en inclusiecriteria in fase Ib zullen worden bepaald op basis van de gegevens van fase Ia); (4) Volgens RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) is er minstens 1 meetbare laesie; (5) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-status 0 tot 1; (6) Adequate orgaan- en beenmergfunctie (geen behandeling met cellen, groeifactoren of transfusies binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste toediening), zoals hieronder gedefinieerd:

  1. Hematologie: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,0 × 109/l, aantal bloedplaatjes (PLT) ≥ 100 × 109/l, hemoglobine (HGB) ≥ 80 g/l, het aantal lymfocyten is normaal ≥ 0,8 × 109/l;
  2. Leverfunctie: serum totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (behalve voor personen met het Gilbert-syndroom, TBIL ≤ 2 x ULN bij patiënten met leverkanker of levermetastasen), alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (ASAT) ≤ 2,5 x ULN (bij patiënten met leverkanker of levermetastasen, ALAT of ASAT ≤ 5 x ULN);
  3. Nierfunctie: creatinine (Cr) ≤ 1,5 x ULN of creatinineklaring (CrCL) (gebaseerd op de Cockcroft-Gault-vergelijking) ≥ 60 ml/min;
  4. Longfunctie: de vitale capaciteit en het geforceerde expiratoire volume in de eerste seconde (FEV1) waren> 65% van de normaal voorspelde waarde, en de diffusiecapaciteit was> 55% van de normaal voorspelde waarde; (7) Verwachte overleving ≥ 12 weken; (8) Vrouwelijke proefpersonen met vruchtbaarheidspotentieel moeten negatief testen op humaan choriongonadotrofine (HCG) in serum voordat ze aan het onderzoek deelnemen. Vrouwelijke proefpersonen met vruchtbaarheidspotentieel of mannelijke proefpersonen die een vrouwelijke partner hebben, moeten ermee instemmen geen zwangerschapsplan te hanteren en effectieve anticonceptiemaatregelen te nemen, zoals condooms, vanaf het ondertekenen van de ICF tot 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; vrouwen worden als vruchtbaar beschouwd vanaf de menarche tot de menopauze (minstens 12 maanden zonder menstruatie), tenzij ze permanent onvruchtbaar zijn (door hysterectomie, bilaterale salpingectomie of bilaterale ovariëctomie).

Uitsluitingscriteria:

• (1) Proefpersonen die eerder overgevoelig zijn voor BR115 of een bekende overgevoeligheid hebben voor een bestanddeel of hulpstof van het onderzoeksgeneesmiddel; (2) Er waren proefpersonen met actieve infecties, waaronder bacteriële, virale, schimmel-, mycobacteriële, parasitaire of andere infecties (met uitzondering van onychomycose), aanwezig op het moment van de eerste toediening; (3) Proefpersonen met eerdere of huidige aanwezigheid van twee of meer primaire tumoren (met uitzondering van genezen baarmoederhalscarcinoom in situ, basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid, en andere tumoren die meer dan 5 jaar na de behandeling stabiel zijn gebleven ); (4) Proefpersonen die symptomen hebben van actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel; (5) Proefpersonen met ernstige cardiovasculaire en cerebrovasculaire ziekten en longziekten, inclusief maar niet beperkt tot:

  1. Beroerte, intracraniale bloeding, onstabiele angina pectoris, congestief hartfalen (NYHA klasse III-IV), myocardinfarct, ernstige aritmieën (zoals aanhoudende ventriculaire tachycardie en ventriculaire fibrillatie), congenitaal lang QT-syndroom, torsade de pointes en symptomatische longembolie binnenin 6 maanden vóór inschrijving;
  2. Ongecontroleerde hypertensie (minstens 2 opeenvolgende metingen van de systolische bloeddruk ≥ 160 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg);
  3. Echocardiogram (ECHO) of multigated acquisition scan (MUGA) toont linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50%;
  4. Tijdens de screeningsperiode wordt het gemiddelde gecorrigeerde (door de formule van Fridercia) QT-interval op drie opeenvolgende elektrocardiogrammen verlengd (> 450 ms bij mannen en > 470 ms bij vrouwen);
  5. Proefpersonen met interstitiële longziekten, ernstig verminderde longfunctie, ernstige longfibrose, stralingspneumonitis en andere longziekten die door de onderzoeker als klinisch significant worden beoordeeld; (6) (6) Maagdarmstelselaandoeningen die door de onderzoekers als klinisch significant worden beschouwd (bijv. inclusief leverziekte, bloeding, ontsteking, obstructie, darmobstructie, graad 1 diarree, geelzucht, darmverlamming, malabsorptiesyndroom, colitis ulcerosa, inflammatoire darmziekte, of gedeeltelijke darmobstructie); (7) Proefpersonen die binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een grote operatie hebben ondergaan of die naar verwachting tijdens het onderzoek zullen worden geopereerd; (8) Proefpersonen met een voorgeschiedenis van allogene orgaantransplantatie of allogene hematopoietische stamceltransplantatie; (9) Proefpersonen die sterke remmers of substraten van CYP3A4 en/of Pgp hebben gebruikt binnen 4 weken vóór de eerste dosis of binnen 5 halfwaardetijden van het gebruikte geneesmiddel (welke van beide het kortst is), of die een antitumortherapie hebben gekregen of daaraan hebben deelgenomen in andere klinische onderzoeken en gebruikte andere onderzoeksgeneesmiddelen, waaronder chemotherapie, gerichte therapie, immunotherapie, biotherapie (tumorvaccins, cytokines of groeifactoren voor kankerbestrijding), enz.; of die binnen 1 week vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel bereide plakjes Chinese ruwe medicijnen of Chinese gepatenteerde medicijnen hebben gekregen als antitumorbehandeling; (10) Systemische immunosuppressiva/agonisten (geneesmiddelen met langere halfwaardetijden), zoals PD1, CTLA4,41BB, werden binnen vier halfwaardetijden vóór de eerste toediening gebruikt; (11) Proefpersonen die bestralingstherapie hebben gekregen, inclusief palliatieve abdominale stereotactische radiotherapie, binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (niet-abdominale palliatieve stereotactische radiotherapie binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis); (12) De toxiciteit van eerdere antineoplastische therapie verdwijnt niet naar graad ≤ 1 zoals gedefinieerd door NCI-CTCAE v5.0 (behalve voor asymptomatische abnormale laboratoriumbevindingen die door de onderzoeker worden overwogen, zoals verhoogde ALP, hyperurikemie, verhoogde bloedglucose, enz.; behalve voor toxiciteit zonder veiligheidsrisico vastgesteld door de onderzoeker, zoals alopecia, pigmentatie, enz.); (13) Proefpersonen die binnen 4 weken vóór de eerste dosis met een levend vaccin zijn gevaccineerd, of die van plan zijn tijdens het onderzoek met een levend vaccin te worden gevaccineerd; (14) Proefpersonen die meer dan 1 week behandeling met systemische corticosteroïden (methylprednisolon > 10 mg/dag of een equivalente dosis van een ander soortgelijk geneesmiddel) hebben gekregen binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; (15) Proefpersonen die binnen twee weken voorafgaand aan de eerste dosis immunosuppressiva hebben gebruikt of ooit actieve auto-immuunziekten hebben gehad of een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten hebben gehad; (16) Proefpersonen die positief testen op Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) met HBV-DNA buiten het normale bereik; of proefpersonen die positief testen op hepatitis B-kernantilichaam met HBV-DNA boven de bovengrens van normaal, maar niet akkoord gaan met regelmatig DNA-testen tijdens de behandeling en follow-up, of niet akkoord gaan met het ontvangen van antivirale therapie; proefpersonen die positief testen op antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) en HCV-RNA; proefpersonen die seropositief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV); proefpersonen die syfilis hebben en een systemische behandeling nodig hebben; (17) Onderwerpen die zwanger zijn of borstvoeding geven; (18) Proefpersonen die volgens de beoordeling van de onderzoeker niet in aanmerking komen voor inschrijving;