A HER2-pozitív emlőrák adaptív neoadjuváns terápiájának de-eszkalációjáról és eszkalációjáról szóló multicentrikus, III. fázisú klinikai vizsgálat és transzlációs kutatás multi-omika válaszértékelési modell alapján
Egy multicentrikus, III. fázisú klinikai tanulmány és transzlációs kutatás a HER2-pozitív emlőrák adaptív neoadjuváns terápiájának de-eszkalációjáról és eszkalációjáról egy multi-omika válaszértékelési modell alapján
Ez a vizsgálat egy III. fázisú klinikai vizsgálat, amely a HER2-pozitív emlőrák neo-adjuváns adaptív terápiájának hatékonyságát és biztonságosságát hasonlítja össze a szokásos terápiával multi-omikus adatok alapján, és egy új pCR predikciós modellt kíván feltárni. A vizsgálati protokoll ebben a kutatási tervezetben megfelelő előzetes alapokkal rendelkezik.<\/p>
A HER2-célzott terápiák jelentősen javíthatják a pCR arányt és javíthatják a klinikai eredményeket a HER2-pozitív emlőrákos betegeknél, akik neo-adjuváns kezelésben részesülnek. A standard neo-adjuváns rezsik azonban általában több kemoterápiás szeret tartalmaznak, amelyeket gyakran súlyos mellékhatások kísérnek. A neo-adjuváns stratégiák optimalizálása, a kemoterápiához kapcsolódó toxicitások minimalizálása és az anti-HER2 terápiák terápiás előnyeinek maximalizálása érdekében intenzíven folynak a kemoterápiás rezsik lecsökkentésével kapcsolatos kutatások. A Henan Rákkórház Liu Zhenzhen professzor vezette csapatának első, III. fázisú HELEN-006 vizsgálata, amely az albuminhoz kötött paklitaxel kombinációjának hatékonyságát és biztonságosságát értékelte a neo-adjuváns kemoterápiában (nab-PHP) HER2-pozitív emlőrákban, online megjelent a The Lancet Oncology folyóiratban. E jelentős tanulmány kimutatta, hogy a nab-PHP rezs magasabb pCR arányt és jobb tolerálhatóságot ért el a standard TCbHP rezshez képest, új utat nyitva a kemoterápiás megközelítések lecsökkentésében.<\/p>
Az elmúlt években olyan új anti-HER2 gyógyszereket, mint a pirotinib, a T-DM1 és a T-DXd, folyamatosan fejlesztettek ki és helyeztek forgalomba, amelyek jó eredményeket értek el a HER2-pozitív emlőrák kezelésében. Ezek az előrelépések megváltoztatták a klinikai gyakorlatot, és szerepelnek a hazai és nemzetközi irányelvekben a HER2-pozitív emlőrák másod- vagy későbbi vonalú kezelésére. Hatékonyságuk a neo-adjuváns terápiában még feltárás alatt áll. A PHEDRA vizsgálat egy multicentrikus, kettős vak, randomizált, kontrollált 3. fázisú vizsgálat, amely összesen 355 beteget vont be: 178 főt a docetaxel és trastuzumab kombinációját pirotininnel (TH+Py) kapó csoportba, és 177 főt a docetaxel és trastuzumab kombinációját placebóval (TH+placebo) kapó csoportba. A vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy a pCR arány a TH+Py csoportban szignifikánsan magasabb volt, mint a TH+placebo csoportban (41,0% vs. 22,0%, P<0,0001). A DESTINY-Breast 11 vizsgálat egy nyílt címkéjű, III. fázisú klinikai vizsgálat, amelyet azért terveztek, hogy megvizsgálják a neo-adjuváns T-DXd monoterápia vagy a T-DXd, majd szekvenciális THP hatékonyságát és biztonságosságát a dózissűrű doxorubicin és ciklofoszfamid, majd szekvenciális THP (ddAC-THP) kezeléssel összehasonlítva, magas kockázatú, korai stádiumú HER2+ emlőrákos betegekben. A lokálisan előrehaladott HER2+ emlőrákos betegeket, akár HR+, akár HR-, 1:1:1 arányban randomizálták az A csoportba (T-DXd monoterápia), a B csoportba (T-DXd, majd szekvenciális THP) vagy a C csoportba (ddAC-THP). A primer végpont a patológiai teljes válasz (pCR). Jelenleg a DESTINY-Breast 011 vizsgálat még folyamatban van. A 2024-es SABCS konferencián egy prospektív, randomizált, nyílt címkéjű, II. fázisú vizsgálat eredményeit jelentették be az SHR-A1811, egy HER2-célzott antitest-gyógyszer konjugátum neo-adjuváns kezeléséről HER2-pozitív korai emlőrákban. A vizsgálat fő célja az SHR-A1811 hatékonyságának és biztonságosságának felmérése a HER2-pozitív korai emlőrák neo-adjuváns kezelésében. Nyílt címkéjű, II. fázisú vizsgálat; a vizsgálat elsődleges célja az SHR-A1811 hatékonyságának és biztonságosságának feltárása neo-adjuváns terápiaként HER2-pozitív korai stádiumú emlőrákban. Az SHR-A1811 monoterápia pCR aránya 63,2% volt az összes populációban, 50,0% a HR+ emlőrákban és 74,5% a HR- emlőrákban. Az everolimus egy mTOR gátló, amely képes gátolni a tumorsejtek "foszfatidil-inozitol-3-kináz/fehérje-kináz B/emlős rapamycin cél (PI3K/Akt/mTOR)" jelátviteli útját, ezáltal rákkal szembeni hatást fejtve ki. A BOLERO-3 klinikai vizgálatban, az anti-HER2 terápiában sikertelen, előrehaladott betegségben szenvedő betegeknél az everolimus hozzáadása a vinorelbine plusz trastuzumabhoz körülbelül 1,2 hónappal meghosszabbította a betegségkontroll időtartamát.<\/p>
Kutatócsoportunk korábban létrehozott egy országos multicentrikus multi-omikus adatbázist, amely 958 előrehaladott emlőrákos beteg klinikai információját, patológiai jellemzőit és ctDNS adatait tartalmazza. Ez tisztázta a különböző molekuláris altípusú előrehaladott emlőrákok gémmutációs profilját és prognosztikai jellemzőit. Ezt követően továbbfejlesztettünk egy 430 esetet tartalmazó dinamikus ctDNS monitorozási mintatárat, amely az előrehaladott emlőrákos betegek kezelése során több időpontban követi nyomon a gének változásait. A klinikai információk, patológiai jellemzők és egyéb multi-omikus adatok integrálásával átfogóan feltártuk a tumor klonális evolúciójának folyamatát a kezelés során előrehaladott emlőrákos betegeknél, megalapozva ezzel a hatékonysági predikciós modellek fejlesztését.<\/p>
Ez a vizsgálat egy országos, multicentrikus, prospektív, randomizált, kontrollált, III. fázisú klinikai vizsgálat. Célja a hatékonyság és biztonságosság összehasonlítása<\/p>
A tanulmány áttekintése
Állapot
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Becsült)
Fázis
- 3. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi kapcsolat
- Név: fei ma
- Telefonszám: 13910217780
- E-mail: wangwennazi@126.com
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
- Felnőtt
- Idősebb felnőtt
Egészséges önkénteseket fogad
Leírás
Bevezetési kritériumok:
- Női betegek, 18-70 éves kor között;
- ECOG Performance Status (PS) pontszám 0-1;
- Hisztológiailag igazolt műthető korai vagy lokálisan előrehaladott invazív emlőrák, primer tumor átmérője >2 cm;
- Patológiailag vagy citológiailag igazolt primer emlőrákkal rendelkező betegek. Multifokális tumorok esetén (több tumor, amely ugyanabban a kvadránsban található, mint a primer tumor) ajánlott, hogy minden áttét HER2-pozitívnak legyen igazolva a bevonás előtt;
- TNM stádium II-IIIc (T2-3, N0-1, M0 vagy T2-3, N2-3, M0 vagy T4, bármely N, M0);
- Patológiailag igazolt HER2-pozitivitás: IHC eredmény 3+ vagy 2+/ISH+;
- Ismert ösztrogén receptor (ER), progeszteron receptor (PgR) és Ki-67 státusz;
- A beteg beleegyezik, hogy a protokollban meghatározott módon biztosít tumor szövetet és vér mintákat;
Ajánlott, hogy a beteg szervfunkciója teljesítse a következő követelményeket, ahogyan azt a vizsgálóorvos a beteg állapota alapján meghatározza:
- Teljes vérkép (vérátömlesztés nélkül az elmúlt 14 napban): Neutrofilek (ANC) ≥1,5×10⁹/L; Trombociták (PLT) ≥100×10⁹/L; Hemoglobin (Hb) ≥90 g/L; Fehérvérsejtek (WBC) ≥2,5×10⁹/L;
- Vér biokémia: Teljes bilirubin (TBIL) ≤1,5-szerese a normál felső határértéknek (ULN); Gilbert-szindrómás betegeknél TBIL ≤2×ULN; Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤2,5×ULN; Kreatinin (Cr) ≤1,5×ULN;
- A véralvadási teszteknek meg kell felelniük a következő kritériumoknak: Protrombin idő (PT), aktivált parciális tromboplasztin idő (APTT) és nemzetközi normalizált arány (INR) ≤1,5×ULN (antikoaguláns kezelésben nem részesülő betegeknél); antikoaguláns kezelésben részesülő betegeknél az előírt antikoagulánsok várható tartományán belüli PT elfogadható;
- Szívecho-kardiográfia: Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥55%;
- Preoperatív értékelés szerint a beteg valószínűleg megfelel a sebészi kritériumoknak neoadjuváns terápia után, a vizsgálóorvos értékelése szerint képes műtétre, és műtét után adjuváns terápiát kaphat;
- Nem szoptató nők, akiknél a bevonást megelőző 7 napon belül negatív szérum vagy vizelet terhességi tesztet végeztek; gyermekvállalásra képes nőknek egyet kell érteniük hatékony fogamzásgátlás használatával a vizsgálat alatt és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 6 hónapig;
- Várható élettartam több mint 3 hónap;
- A résztvevő önkéntesen beleegyezik a vizsgálatban való részvételbe, aláírja a tájékoztatott hozzájárulás nyilatkozatot, és jó komplianciát mutat.
Kizárási kritériumok:
- Metasztatikus emlőrákkal rendelkező betegek;
- Multifokális tumorral (több kvadránst érintő tumorok) vagy kétoldali emlőrákkal rendelkező betegek;
- Korábbi antitumor kezelést (például kemoterápia, endokrin terápia, HER2-célzott biológiai terápia) vagy korábbi emlőműtétet (kivéve a primer emlőrák diagnosztikus biopsziáját) kapott betegek;
- Akiknek múltban volt vagy jelenleg is van más malignus tumoruk az elmúlt 3 évben. A következő két helyzet kivételt képez és bevonható: egyetlen műtét által kezelt egyéb malignus daganatok, amelyeknél 5 egymást követő éves betegségmentes túlélést (DFS) értek el; gyógyult méhnyakrák in situ, nem melanóma bőrrákok és felszíni hólyagdaganatok [Ta (nem invazív tumor), Tis (carcinoma in situ) és T1 (tumor invázió a lamina propriába)];
- Jelenleg más klinikai vizsgálatokban részesülő kezelést kapnak (kivéve azokat, akik más vizsgálatban teljes túlélési követést kapnak);
- Akik jelentős műtétet, metsző biopsziát vagy jelentős traumatikus sérülést szenvedtek a vizsgálati kezelés megkezdését megelőző 28 napon belül (kivéve a primer emlőrák diagnosztikus biopsziáját);
- Hosszú ideig nem gyógyuló sebekkel vagy törésekkel rendelkező betegek;
- Anyagfüggőség anamnézissel rendelkező betegek, akik nem tudnak absztinensek lenni, vagy pszichiátriai betegségekkel rendelkezők;
Betegek bármilyen súlyos és/vagy kontrollálatlan betegséggel, beleértve:
- Hipertóniás krízis vagy hipertóniás encephalopathia anamnézise, vagy kontrollálatlan hypertonia (szisztolés vérnyomás >150 mmHg vagy diasztolés vérnyomás >100 mmHg antihypertenzív kezelés után);
- Szívelégtelenség vagy szisztolés diszfunkció anamnézise (LVEF < 55%);
- Másodfokú vagy annál súlyosabb myocardialis ischaemia vagy myocardialis infarctus, arrhythmiák (beleértve férfi QTc≥450 ms, női QTc≥470 ms), és másodfokú vagy annál súlyosabb congestív szívelégtelenség (New York Heart Association [NYHA] osztályozás);
- Angina pectoris, amely antianginózis gyógyszeres kezelést igényel;
- Klinikailag jelentős szívbillentyű betegség;
- Pozitív HCV, HIV, specifikus antitreponémás antitest, HBsAg szűrés, és perifériás vér HBV DNS szint a normál tartományon felül;
- Képalkotás (CT vagy MRI) szerint a tumor fő véredényekbe történő inváziója, vagy a vizsgálóorvos megítélése szerint a tumor nagy valószínűséggel fő érfalat inváldál és halálos vérzést okoz a vizsgálat során;
- Aktív autoimmun betegség anamnézise, amely szisztémás kezelést igényelt (például betegségmódosító gyógyszerekkel, kortikoszteroidokkal vagy immunszuppresszánsokkal) a vizsgálati kezelés megkezdését megelőző 2 évben. A pótló terápia (például thyroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroidok mellékvese vagy agyalapi mirigy elégtelenség esetén) nem számít szisztémás kezelésnek;
- Immunhiány diagnosztizálva vagy szisztémás glükokortikoid kezelést kapnak vagy bármilyen más formájú immun-szuppresszív terápiát (adag >10 mg/nap prednizolon vagy egyenértékű), és továbbra is használják az első adagolást megelőző 2 héten belül;
- Egyéb komorbiditások, amelyek zavarnák a tervezett kezelést, beleértve súlyos tüdőfunkciózavar/betegség, aktív vagy kontrollálatlan súlyos fertőzés (≥CTCAE 5.0 másodfokú fertőzés);
- Allergiás a vizsgálati gyógyszer(ek) bármely összetevőjére vagy adalékanyagára;
- Részvétel más antitumor gyógyszeres klinikai vizsgálatokban a randomizálást megelőző 4 héten belül;
- Terhes vagy szoptató nők, gyermekvállalásra képes nők pozitív alapvonal terhességi teszttel, vagy gyermekvállalásra képes nők, akik nem hajlandók hatékony fogamzásgátlást használni a vizsgálat során;
- A vizsgálóorvos véleménye szerint olyan együtt járó betegségekkel rendelkező betegek, amelyek komolyan veszélyeztetik a résztvevő biztonságát vagy befolyásolják a vizsgálat befejezését, vagy bármilyen más okból alkalmatlannak ítéltek a bevonásra.
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: Véletlenszerűsített
- Beavatkozó modell: Párhuzamos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Aktív összehasonlító: A kontrollcsoport a TCbHP kezelési protokollt kapta
A kontrollcsoport a TCbHP kezelési rendszert kapta (docetaxel, karboplatin, trastuzumab és pertuzumab)
|
a TCbHP kezelési séma szerint kezelték (docetaxel, karboplatin, trastuzumab és pertuzumab)
|
|
Kísérleti: Képalkotás és molekuláris elemzésen alapuló de-eskalációs és eszkalációs adaptív terápia
A kezdeti időpontban a betegek a Nab-P+HP kezelési séma részesülnek (albuminhoz kötött paklitaxel plusz trastuzumab és pertuzumab). Egy kezelési ciklus után (C1) ctDNS tesztet végeznek. Két kezelési ciklus után radiológiai értékelést végeznek. Ha a beteg ctDNS (-) és PR-t ér el, folytatják a Nab-P+HP kezelési sémával. Ha a beteg ctDNS (-) és nem PR, a TCbHP kezelési sémát kapják két ciklusra. Ha a beteg ctDNS (+) és nincs mutáció a PI3K/AKT/mTOR (PAM) útvonalon, a PyroHT kezelési sémát kapják (pirotinib plusz trastuzumab és docetaxel) két ciklusra. Ha a beteg ctDNS (+) a kezdeti időpontban vagy egy kezelési ciklus után, és PAM útvonali mutációi vannak, az EveroHT kezelési sémát kapják (everolimus plusz trastuzumab és docetaxel) két ciklusra. Ha a beteg PR-t ér el C4 után, folytatják a kezelési sémát további két ciklusra. Ha a PR nem érhető el, a beteg ADC vagy AC+H (antraciklin plusz ciklofoszfamid plusz trastuzumab) kezelési sémára vált.
|
A kezdeti időpontban a betegek a Nab-P+HP kezelési protokollt kapják (albuminhoz kötött paklitaxel plusz trastuzumab és pertuzumab). Egy kezelési ciklus (C1) után ctDNS tesztet végeznek.
Két kezelési ciklus után radiológiai értékelést végeznek.
Ha a beteg ctDNS (-) és PR-t ér el, folytatják a Nab-P+HP kezelési protokollt.
Ha a beteg ctDNS (-) és nem PR, két cikluson át TCbHP kezelési protokollt kap.
Ha a beteg ctDNS (+) és nincs mutáció a PI3K/AKT/mTOR (PAM) útvonalban, két cikluson át PyroHT kezelési protokollt kap (pyrotinib plusz trastuzumab és docetaxel).
Ha a beteg ctDNS (+) a kezdeti időpontban vagy egy kezelési ciklus után, és PAM útvonal-mutációi vannak, két cikluson át EveroHT kezelési protokollt kap (everolimus plusz trastuzumab és docetaxel).
Ha a beteg PR-t ér el C4 után, folytatják a kezelési protokollt további két cikluson át.
Ha nem érnek el PR-t, a beteg ADC-re vagy AC+H-re vált (antraciklin plusz ciklofoszfamid plusz trastuzumab) kezelési protokollra
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Patológiai teljes válaszráta
Időkeret: 2 év
|
az összes műtéten átesett beteg között azon betegek aránya, akiknél a műtét után kórosan teljes választ értékeltek ki.
|
2 év
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Objektív válaszarány
Időkeret: 2 év
|
Azon betegek aránya, akiknél a daganat egy bizonyos szintű összehúzódást ért el, és ezt az állapotot egy ideig fenntartották, beleértve a CR és PR eseteket is.
A daganat objektív válaszát a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1) alapján értékelik.
|
2 év
|
|
3 éves EFS arány
Időkeret: 3 év
|
3 éves eseménymentes túlélési ráta (3 éves EFS ráta): minden olyan beteg túlélési rátáját jelenti, akik a randomizációtól a harmadik évig nem tapasztalták a várt végponti eseményt
|
3 év
|
|
3 éves invazív betegségmentes túlélési arány
Időkeret: 3 év
|
3 év
|
|
|
Mellmegtartási arány
Időkeret: 2 év
|
2 év
|
|
|
Betegek jelentései az eredményekről
Időkeret: 2 év
|
A Emlőrák Beteg által Jelentett Eredmény (PRO) skála 1.0 (NCC-BC-A 1.0) segítségével értékelve
|
2 év
|
Együttműködők és nyomozók
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Becsült)
Elsődleges befejezés (Becsült)
A tanulmány befejezése (Becsült)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- NCC5389
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
az Egyesült Államokban gyártott és onnan exportált termék
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .