Uno Studio Clinico Multicentrico di Fase III e Ricerca Traslazionale sulla Terapia Neoadiuvante Adattativa di De-scalation e Escalation per il Carcinoma Mammario HER2-Positivo Basata su un Modello di Valutazione della Risposta Multi-Omica

Criteri di inclusione:

1. Pazienti di sesso femminile di età compresa tra 18-70 anni;
2. Punteggio ECOG Performance Status (PS) di 0-1;
3. Carcinoma mammario invasivo operabile precoce o localmente avanzato confermato istologicamente, con diametro del tumore primario >2 cm;
4. Pazienti con carcinoma mammario primario confermato patologicamente o citologicamente. Per tumori multifocali (tumori multipli confinati allo stesso quadrante del tumore primario), si raccomanda che tutte le lesioni siano confermate HER2-positive prima dell'arruolamento;
5. Stadio TNM II-IIIc (T2-3, N0-1, M0 o T2-3, N2-3, M0 o T4, qualsiasi N, M0);
6. Positività HER2 confermata patologicamente: risultato IHC 3+ o 2+/ISH+;
7. Stato noto del recettore degli estrogeni (ER), del recettore del progesterone (PgR) e di Ki-67;
8. La paziente accetta di fornire tessuto tumorale e campioni di sangue come specificato nel protocollo;

9. Si raccomanda che la funzione d'organo della paziente soddisfi i seguenti requisiti, come determinato dallo sperimentatore in base alla condizione di ciascuna paziente:

   1. Emocromo completo (nessuna trasfusione di sangue negli ultimi 14 giorni): Neutrofili (ANC) ≥1.5×10⁹/L; Piastrine (PLT) ≥100×10⁹/L; Emoglobina (Hb) ≥90 g/L; Globuli bianchi (WBC) ≥2.5×10⁹/L;
   2. Biochimica ematica: Bilirubina totale (TBIL) ≤1.5 volte il limite superiore del normale (ULN); per pazienti con sindrome di Gilbert, TBIL ≤2×ULN; Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤2.5×ULN; Creatinina (Cr) ≤1.5×ULN;
   3. I test di coagulazione devono soddisfare i seguenti criteri: Tempo di protrombina (PT), tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) e rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1.5×ULN (per pazienti non in terapia anticoagulante); per pazienti in terapia anticoagulante, PT entro l'intervallo atteso per gli anticoagulanti prescritti è accettabile;
   4. Ecocardiografia cardiaca: Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥55%;
10. La valutazione preoperatoria indica che la paziente probabilmente soddisferà i criteri chirurgici dopo la terapia neoadiuvante, è in grado di sottoporsi all'intervento come valutato dallo sperimentatore e può ricevere terapia adiuvante dopo l'intervento;
11. Donne non in allattamento con test di gravidanza sierico o urinario negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento; le donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio;
12. Sopravvivenza attesa superiore a 3 mesi;
13. Il soggetto accetta volontariamente di partecipare a questo studio, firma un modulo di consenso informato e dimostra una buona compliance.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con carcinoma mammario metastatico;
2. Pazienti con tumori multifocali (tumori che coinvolgono più di un quadrante) o carcinoma mammario bilaterale;
3. Pazienti con anamnesi di precedente trattamento antitumorale, come chemioterapia, terapia endocrina, terapia biologica mirata HER2 o precedente chirurgia mammaria (esclusa biopsia diagnostica per carcinoma mammario primario);
4. Pazienti che hanno avuto o attualmente hanno altri tumori maligni negli ultimi 3 anni. Le seguenti due situazioni costituiscono eccezioni e possono essere incluse: altri tumori maligni trattati con un singolo intervento e che hanno raggiunto 5 anni consecutivi di sopravvivenza libera da malattia (DFS); carcinoma cervicale in situ guarito, carcinomi cutanei non melanomatosi e tumori vescicali superficiali [Ta (tumore non invasivo), Tis (carcinoma in situ) e T1 (tumore invade la lamina propria)];
5. Pazienti attualmente in trattamento in altri studi clinici (eccetto quelli in follow-up di sopravvivenza globale in un altro studio);
6. Pazienti che hanno subito interventi chirurgici maggiori, biopsia incisionale o trauma significativo entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio (esclusa biopsia diagnostica per carcinoma mammario primario);
7. Pazienti con ferite o fratture a lunga guarigione;
8. Pazienti con anamnesi di abuso di sostanze incapaci di astenersi, o pazienti con disturbi psichiatrici;

9. Soggetti con qualsiasi malattia grave e/o non controllata, inclusi:

   1. Anamnesi di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva, o ipertensione non controllata (pressione sistolica >150 mmHg o pressione diastolica >100 mmHg dopo trattamento antipertensivo);
   2. Anamnesi di insufficienza cardiaca o disfunzione sistolica (LVEF < 55%);
   3. Ischemia miocardica o infarto miocardico di grado ≥2, aritmie (incluso QTc maschile ≥450 ms, QTc femminile ≥470 ms) e insufficienza cardiaca congestizia di grado ≥2 (classificazione New York Heart Association [NYHA]);
   4. Angina pectoris che richiede terapia antianginosa;
   5. Malattia valvolare cardiaca clinicamente significativa;
   6. Screening positivo per HCV, HIV, anticorpi antitreponemici specifici, HBsAg e livello di DNA dell'HBV nel sangue periferico superiore all'intervallo normale;
10. Imaging (TC o RM) mostra invasione tumorale dei principali vasi sanguigni, o secondo il giudizio dello sperimentatore il tumore ha un'alta probabilità di invadere grandi vasi e causare emorragia fatale durante lo studio;
11. Anamnesi di malattia autoimmune attiva che richiede trattamento sistemico (ad esempio, con farmaci modificanti la malattia, corticosteroidi o immunosoppressori) entro 2 anni prima dell'inizio del trattamento dello studio. La terapia sostitutiva (ad esempio, tiroxina, insulina o corticosteroidi fisiologici per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata trattamento sistemico;
12. Diagnosi di immunodeficienza o trattamento con glucocorticoidi sistemici o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva (dose >10 mg/giorno di prednisone o equivalente), e continuano a utilizzarli entro 2 settimane prima della prima somministrazione;
13. Altre comorbidità che interferirebbero con il trattamento pianificato, inclusa grave disfunzione/malattia polmonare, infezione grave attiva o non controllata (infezione di grado ≥2 CTCAE 5.0);
14. Allergia a qualsiasi componente o eccipiente del farmaco/i in studio;
15. Partecipazione ad altri studi clinici con farmaci antitumorali entro 4 settimane prima della randomizzazione;
16. Donne in gravidanza o in allattamento, donne in età fertile con test di gravidanza basale positivo o donne in età fertile non disposte a utilizzare una contraccezione efficace durante tutto lo studio;
17. Secondo l'opinione dello sperimentatore, pazienti con malattie concomitanti che mettono seriamente in pericolo la sicurezza del soggetto o influenzano il completamento dello studio, o per qualsiasi altro motivo considerati non idonei all'arruolamento.