Étude clinique multicentrique de phase III et recherche translationnelle sur la thérapie néoadjuvante adaptative de désescalade et d'escalade pour le cancer du sein HER2-positif basée sur un modèle d'évaluation de réponse multi-omique

Critères d'inclusion :

1. Patientes âgées de 18 à 70 ans ;
2. Score de statut performance (PS) ECOG de 0 à 1 ;
3. Cancer du sein invasif précoce ou localement avancé opérable confirmé histologiquement, avec un diamètre tumoral primaire > 2 cm ;
4. Patientes avec un cancer du sein primaire confirmé pathologiquement ou cytologiquement. Pour les tumeurs multifocales (tumeurs multiples confinées au même quadrant que la tumeur primaire), il est recommandé que toutes les lésions soient confirmées comme HER2-positives avant l'inclusion ;
5. Stade TNM II-IIIc (T2-3, N0-1, M0 ou T2-3, N2-3, M0 ou T4, tout N, M0) ;
6. Positivité HER2 confirmée pathologiquement : résultat IHC 3+ ou 2+/ISH+ ;
7. Statut connu des récepteurs aux œstrogènes (ER), des récepteurs à la progestérone (PgR) et de Ki-67 ;
8. La patiente accepte de fournir des échantillons de tissu tumoral et de sang comme spécifié dans le protocole ;

9. Il est recommandé que la fonction organique de la patiente réponde aux exigences suivantes, déterminées par l'investigateur en fonction de l'état de chaque patiente :

   1. Numération sanguine complète (sans transfusion sanguine dans les 14 derniers jours) : Neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L ; Plaquettes (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L ; Hémoglobine (Hb) ≥ 90 g/L ; Globules blancs (WBC) ≥ 2,5 × 10⁹/L ;
   2. Biochimie sanguine : Bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (ULN) ; pour les patientes atteintes du syndrome de Gilbert, TBIL ≤ 2 × ULN ; Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × ULN ; Créatinine (Cr) ≤ 1,5 × ULN ;
   3. Les tests de coagulation doivent répondre aux critères suivants : Temps de prothrombine (PT), temps de thromboplastine partielle activée (APTT) et rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 × ULN (pour les patientes sans anticoagulation) ; pour les patientes sous anticoagulation, un PT dans la plage attendue pour les anticoagulants prescrits est acceptable ;
   4. Échocardiographie cardiaque : Fraction d'éjection ventriculaire gauche (LVEF) ≥ 55 % ;
10. L'évaluation préopératoire indique que la patiente est susceptible de répondre aux critères chirurgicaux après la thérapie néoadjuvante, peut subir une intervention chirurgicale selon l'évaluation de l'investigateur et peut recevoir un traitement adjuvant après la chirurgie ;
11. Femmes non allaitantes avec un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours précédant l'inclusion ; les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace pendant l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude ;
12. Survie prévue de plus de 3 mois ;
13. Le sujet accepte volontairement de participer à cette étude, signe un formulaire de consentement éclairé et fait preuve d'une bonne observance.

Critères d'exclusion :

1. Patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique ;
2. Patientes avec des tumeurs multifocales (tumeurs impliquant plus d'un quadrant) ou un cancer du sein bilatéral ;
3. Patientes avec des antécédents de traitement antitumoral antérieur, tels que chimiothérapie, hormonothérapie, thérapie biologique ciblée HER2, ou chirurgie mammaire antérieure (à l'exclusion de la biopsie diagnostique pour le cancer du sein primaire) ;
4. Patientes qui ont eu ou ont actuellement d'autres tumeurs malignes dans les 3 dernières années. Les deux situations suivantes sont des exceptions et peuvent être incluses : autres tumeurs malignes traitées par une seule intervention et ayant atteint 5 années consécutives de survie sans maladie (DFS) ; carcinome in situ du col de l'utérus guéri, cancers de la peau autres que les mélanomes et tumeurs vésicales superficielles [Ta (tumeur non invasive), Tis (carcinome in situ) et T1 (tumeur envahissant la lamina propria)] ;
5. Patientes recevant actuellement un traitement dans d'autres études cliniques (sauf celles en suivi de survie globale dans une autre étude) ;
6. Patientes ayant subi une chirurgie majeure, une biopsie incisionnelle ou un traumatisme important dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude (à l'exclusion de la biopsie diagnostique pour le cancer du sein primaire) ;
7. Patientes avec des plaies ou fractures à cicatrisation longue ;
8. Patientes avec des antécédents de toxicomanie incapables de s'abstenir, ou celles avec des troubles psychiatriques ;

9. Sujets avec toute maladie grave et/ou non contrôlée, incluant :

   1. Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive, ou hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique > 150 mmHg ou pression artérielle diastolique > 100 mmHg après traitement antihypertenseur) ;
   2. Antécédents d'insuffisance cardiaque ou de dysfonction systolique (LVEF < 55 %) ;
   3. Ischémie myocardique ou infarctus du myocarde de grade ≥ 2, arythmies (incluant QTc masculin ≥ 450 ms, QTc féminin ≥ 470 ms) et insuffisance cardiaque congestive de grade ≥ 2 (classification de la New York Heart Association [NYHA]) ;
   4. Angine de poitrine nécessitant un traitement anti-angineux ;
   5. Maladie valvulaire cardiaque cliniquement significative ;
   6. Dépistage positif pour VHC, VIH, anticorps antitréponémique spécifique, AgHBs, et taux d'ADN du VHB dans le sang périphérique dépassant la plage normale ;
10. L'imagerie (scanner ou IRM) montre une invasion tumorale des principaux vaisseaux sanguins, ou selon le jugement de l'investigateur, la tumeur est très susceptible d'envahir les principaux vaisseaux et de provoquer une hémorragie mortelle pendant l'étude ;
11. Antécédents de maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique (par exemple, avec des médicaments modificateurs de la maladie, des corticostéroïdes ou des immunosuppresseurs) dans les 2 ans précédant le début du traitement à l'étude. La thérapie de remplacement (par exemple, thyroxine, insuline ou corticostéroïdes physiologiques pour une insuffisance surrénale ou hypophysaire) n'est pas considérée comme un traitement systémique ;
12. Diagnostic d'immunodéficience ou traitement par glucocorticoïdes systémiques ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive (dose > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent), et poursuite de son utilisation dans les 2 semaines précédant la première administration ;
13. Autres comorbidités qui interféreraient avec le traitement planifié, incluant une dysfonction/maladie pulmonaire sévère, une infection sévère active ou non contrôlée (≥ grade 2 CTCAE 5.0) ;
14. Allergie à tout composant ou excipient du ou des médicaments à l'étude ;
15. Participation à d'autres essais cliniques de médicaments antitumoraux dans les 4 semaines précédant la randomisation ;
16. Femmes enceintes ou allaitantes, femmes en âge de procréer avec un test de grossesse de base positif, ou femmes en âge de procréer ne souhaitant pas utiliser une contraception efficace tout au long de l'étude ;
17. Selon l'opinion de l'investigateur, patientes avec des maladies concomitantes qui mettent sérieusement en danger la sécurité du sujet ou affectent l'achèvement de l'étude, ou pour toute autre raison jugées inadaptées à l'inclusion.