多施設共同第III相臨床試験およびトランスレーショナルリサーチ：マルチオミクス反応評価モデルに基づくHER2陽性乳癌に対する適応的ネオアジュバント療法のデエスカレーションとエスカレーション

選択基準：

1. 18歳から70歳の女性患者；
2. ECOG Performance Status（PS）スコアが0-1；
3. 組織学的に確認された切除可能な早期または局所進行性浸潤性乳がん、原発腫瘍径＞2cm；
4. 病理学的または細胞学的に確認された原発性乳がん患者。多巣性腫瘍（原発腫瘍と同じ象限に限局する複数の腫瘍）の場合、登録前にすべての病変がHER2陽性であることを確認することが推奨されます；
5. TNM病期II-IIIc（T2-3、N0-1、M0またはT2-3、N2-3、M0またはT4、任意のN、M0）；
6. 病理学的に確認されたHER2陽性：IHC結果3+または2+/ISH+；
7. エストロゲン受容体（ER）、プロゲステロン受容体（PgR）、Ki-67の既知の状態；
8. 患者はプロトコルで指定された通りに腫瘍組織および血液サンプルを提供することに同意する；

9. 患者の臓器機能が以下の要件を満たすことが推奨されます（研究者が各患者の状態に基づいて判断）：

   1. 全血球計算（過去14日間輸血なし）：好中球（ANC）≥1.5×10⁹/L；血小板（PLT）≥100×10⁹/L；ヘモグロビン（Hb）≥90 g/L；白血球（WBC）≥2.5×10⁹/L；
   2. 血液生化学：総ビリルビン（TBIL）≤正常上限（ULN）の1.5倍；ギルバート症候群患者の場合、TBIL≤2×ULN；アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤2.5×ULN；クレアチニン（Cr）≤1.5×ULN；
   3. 凝固検査は以下の基準を満たす必要があります：プロトロンビン時間（PT）、活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）、国際標準化比（INR）≤1.5×ULN（抗凝固療法を受けていない患者の場合）；抗凝固療法を受けている患者の場合、処方された抗凝固薬の予想範囲内のPTは許容されます；
   4. 心臓超音波検査：左室駆出率（LVEF）≥55%；
10. 術前評価により、患者が術前療法後に手術基準を満たす可能性が高く、研究者の評価により手術が可能であり、術後に補助療法を受けられること；
11. 非授乳婦で、登録前7日以内の血清または尿妊娠検査が陰性であること；妊娠可能な女性は、研究中および研究薬最終投与後6ヶ月間、高度な避妊法を使用することに同意しなければならない；
12. 予想生存期間が3ヶ月以上；
13. 被験者が自発的に本研究への参加に同意し、インフォームドコンセント文書に署名し、良好な遵守性を示すこと。

除外基準：

1. 転移性乳がん患者；
2. 多巣性腫瘍（複数の象限に及ぶ腫瘍）または両側乳がん患者；
3. 過去に抗腫瘍治療（化学療法、内分泌療法、HER2標的生物学的療法、または以前の乳房手術（原発性乳がんの診断的生検を除く））の既往歴がある患者；
4. 過去3年以内に他の悪性腫瘍の既往歴または現在有する患者。以下の2つの状況は例外とし、含めることが可能：単一手術により治療され、5年間連続無病生存（DFS）を達成した他の悪性腫瘍；治癒した子宮頸部上皮内癌、非黒色腫皮膚癌、および表在性膀胱腫瘍［Ta（非浸潤性腫瘍）、Tis（上皮内癌）、T1（腫瘍が粘膜固有層に浸潤）］；
5. 現在他の臨床研究で治療を受けている患者（他の研究における全生存期間追調査中の患者を除く）；
6. 研究治療開始前28日以内に大手術、切開生検、または重大な外傷性損傷を受けた患者（原発性乳がんの診断的生検を除く）；
7. 長期間治癒しない創傷または骨折のある患者；
8. 物質乱用の既往歴があり禁断できない患者、または精神障害のある患者；

9. 以下のような重篤かつ／または制御不能な疾患を有する被験者：

   1. 高血圧性クリーゼまたは高血圧性脳症の既往歴、または制御不能な高血圧（降圧治療後収縮期血圧＞150 mmHgまたは拡張期血圧＞100 mmHg）；
   2. 心不全または収縮機能不全（LVEF＜55%）の既往歴；
   3. 心筋虚血または心筋梗塞（グレード≥2）、不整脈（男性QTc≥450 ms、女性QTc≥470 msを含む）、およびうっ血性心不全（グレード≥2）（ニューヨーク心臓協会［NYHA］分類）；
   4. 抗狭心症薬を必要とする狭心症；
   5. 臨床的に有意な心弁膜症；
   6. HCV、HIV、特異的抗トレポネーマ抗体、HBsAgのスクリーニング陽性、および末梢血HBV DNAレベルが正常範囲を超える；
10. 画像検査（CTまたはMRI）で主要血管への腫瘍浸潤が確認される、または研究者の判断により研究中に腫瘍が主要血管に浸潤し致命的出血を引き起こす可能性が高いと判断される場合；
11. 研究治療開始前2年以内に全身治療（疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制剤による治療など）を必要とする活動性自己免疫疾患の既往歴。補充療法（甲状腺ホルモン、インスリン、または副腎または下垂体機能不全に対する生理的コルチコステロイドなど）は全身治療とはみなされない；
12. 免疫不全症と診断されている、または全身性グルココルチコイド治療または他の形態の免疫抑制療法（プレドニゾン換算量＞10 mg/日または同等）を受けており、初回投与2週間前までに継続使用している；
13. 計画された治療を妨げる他の併存疾患、重度の肺機能障害／疾患、活動性または制御不能な重度の感染症（≥CTCAE 5.0 グレード2感染症）を含む；
14. 研究薬のいずれかの成分または添加物にアレルギーがある；
15. 無作為化前4週間以内に他の抗腫瘍薬臨床試験に参加した；
16. 妊娠中または授乳中の女性、ベースライン妊娠検査が陽性の妊娠可能な女性、または研究中を通じて効果的な避妊法を使用する意思のない生殖年齢の女性；
17. 研究者の判断により、被験者の安全を深刻に危険にさらすまたは研究完了に影響を与える併存疾患を有する患者、またはその他の理由により登録に不適切と判断される患者。