Et multicenter fase III klinisk studie og translationsforskning om adaptiv neoadjuvant terapi med deeskalering og eskaleringsstrategi for HER2-positiv brystkræft baseret på en multi-omics respons evalueringsmodel

Inklusionskriterier:

1. Patienter af kvindelig køn i alderen 18-70 år;
2. ECOG Performance Status (PS) score på 0-1;
3. Histologisk bekræftet operabel tidlig eller lokalt fremskreden invasiv brystkræft med en primær tumordiameter >2 cm;
4. Patienter med patologisk eller cytologisk bekræftet primær brystkræft. Hos multifokale tumorer (flere tumorer begrænset til samme kvadrant som primærtumor) anbefales det, at alle læsioner bekræftes som HER2-positive før inklusion;
5. TNM-stadie II-IIIc (T2-3, N0-1, M0 eller T2-3, N2-3, M0 eller T4, enhver N, M0);
6. Patologisk bekræftet HER2-positivitet: IHC-resultat på 3+ eller 2+/ISH+;
7. Kendt status for østrogenreceptor (ER), progesteronreceptor (PgR) og Ki-67;
8. Patienten samtykker i at afgive tumorvæv og blodprøver som angivet i protokollen;

9. Det anbefales, at patientens organfunktion opfylder følgende krav, som fastlagt af undersøgeren baseret på hver patients tilstand:

   1. Fuldt blodtal (ingen blodtransfusion indenfor de sidste 14 dage): Neutrofiler (ANC) ≥1,5×10⁹/L; Trombocytter (PLT) ≥100×10⁹/L; Hæmoglobin (Hb) ≥90 g/L; Hvide blodlegemer (WBC) ≥2,5×10⁹/L;
   2. Blodbiokemi: Total bilirubin (TBIL) ≤1,5 gange øvre normalgrænse (ULN); for patienter med Gilberts syndrom, TBIL ≤2×ULN; Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2,5×ULN; Kreatinin (Cr) ≤1,5×ULN;
   3. Koagulationsprøver skal opfylde følgende kriterier: Protrombin tid (PT), aktiveret partial tromboplastin tid (APTT) og international normaliseret ratio (INR) ≤1,5×ULN (for patienter uden antikoagulation); for patienter under antikoagulation er PT inden for det forventede interval for ordinerede antikoagulantier acceptabelt;
   4. Hjerte-ekkokardiografi: Venstresidig ejektionsfraktion (LVEF) ≥55%;
10. Præoperativ vurdering indikerer, at patienten sandsynligvis vil opfylde de kirurgiske kriterier efter neoadjuvant terapi, er i stand til at gennemgå operation som vurderet af undersøgeren og kan modtage adjuvant terapi efter operation;
11. Ikke-amnende kvinder med negativt serum- eller urin-graviditetstest indenfor 7 dage før inklusion; kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at anvende højeffektiv prævention under studiet og i 6 måneder efter sidste dosis af studielægemidlet;
12. Forventet overlevelse på mere end 3 måneder;
13. Subjectet frivilligt accepterer at deltage i dette studie, underskriver et informeret samtykke og viser god compliance.

Eksklusionskriterier:

1. Patienter med metastatisk brystkræft;
2. Patienter med multifokale tumorer (tumor involverer mere end en kvadrant) eller bilateral brystkræft;
3. Patienter med tidligere anti-tumorbehandling, såsom kemoterapi, endokrin terapi, HER2-målt biologisk terapi eller tidligere brystkirurgi (undtagen diagnostisk biopsi for primær brystkræft);
4. Patienter som har haft eller i øjeblikket har andre maligne tumorer indenfor de sidste 3 år. Følgende to situationer er undtagelser og kan inkluderes: andre maligne sygdomme behandlet med en enkelt operation og har opnået 5 på hinanden følgende års sygdomsfri overlevelse (DFS); helbredt cervikal carcinoma in situ, ikke-melanom hudkræft og overfladiske blæretumor [Ta (ikke-invasiv tumor), Tis (carcinoma in situ) og T1 (tumor invaderer lamina propria)];
5. Patienter som i øjeblikket modtager behandling i andre kliniske studier (undtagen dem i overlevelsesopfølgning i et andet studie);
6. Patienter som har modtaget større kirurgi, incisionsbiopsi eller betydelig traumatisk skade indenfor 28 dage før start af studiebehandling (undtagen diagnostisk biopsi for primær brystkræft);
7. Patienter med langsigtede ikke-helede sår eller frakturer;
8. Patienter med historie for substansmisbrug som ikke er i stand til at afholde sig derfra, eller dem med psykiske lidelser;

9. Subjecter med alvorlige og/eller ukontrollerede sygdomme, inklusive:

   1. Historie for hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati, eller ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk >150 mmHg eller diastolisk blodtryk >100 mmHg efter antihypertensiv behandling);
   2. Historie for hjertesvigt eller systolisk dysfunktion (LVEF < 55%);
   3. Myokardieiskæmi eller myokardieinfarkt af grad ≥2, arytmier (inklusive mandlig QTc≥450 ms, kvindelig QTc≥470 ms) og kongestiv hjertesvigt af grad ≥2 (New York Heart Association [NYHA] klassifikation);
   4. Angina pectoris som kræver anti-anginøs medicin;
   5. Klinisk signifikant hjerteklapsygdom;
   6. Positiv screening for HCV, HIV, specifik antitreponemal antistof, HBsAg og perifert blod HBV DNA-niveau over normalområdet;
10. Billeddiagnostik (CT eller MRI) viser tumorinvasion af store blodkar, eller efter undersøgerens vurdering er det højst sandsynligt at tumoren vil invadere store kar og forårsage dødelig blødning under studiet;
11. Historie for aktiv autoimmun sygdom som krævede systemisk behandling (f.eks. med sygdomsmodificerende lægemidler, kortikosteroider eller immunosuppressiva) indenfor 2 år før studiebehandlingsstart. Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologiske kortikosteroider for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som systemisk behandling;
12. Diagnosticeret med immundefekt eller modtager systemisk glukokortikoidbehandling eller enhver anden form for immunosuppressiv terapi (dosis >10 mg/dag prednison eller ækvivalent), og fortsætter med at bruge det indenfor 2 uger før første dosering;
13. Anden komorbiditet som ville forstyrre den planlagte behandling, inklusive alvorlig pulmonary dysfunktion/sygdom, aktiv eller ukontrolleret alvorlig infektion (≥CTCAE 5.0 grad 2 infektion);
14. Allergisk over for ethvert komponent eller hjælpestof i studie lægemidlet/lerne;
15. Deltagelse i andre anti-tumor lægemiddel kliniske studier indenfor 4 uger før randomisering;
16. Gravide eller ammende kvinder, kvinder i den fødedygtige alder med positiv baselinetest for graviditet, eller kvinder i den fødedygtige alder som ikke er villige til at bruge effektiv prævention gennem hele studiet;
17. Efter undersøgerens mening, patienter med ledsagende sygdomme som alvorligt truer subjects sikkerhed eller påvirker studiefuldførelse, eller af andre årsager anses for uegnede til inklusion.