Multicentrická klinická studie fáze III a translační výzkum adaptivní neoadjuvantní terapie deeskalace a eskalace u HER2-pozitivního karcinomu prsu založené na multi-omics modelu hodnocení odpovědi

Kriteria zařazení:

1. Pacientky ve věku 18–70 let;
2. Skóre výkonnostního stavu (PS) dle ECOG 0–1;
3. Histologicky potvrzený operovatelný časný nebo lokálně pokročilý invazivní karcinom prsu s průměrem primárního nádoru >2 cm;
4. Pacientky s patologicky nebo cytologicky potvrzeným primárním karcinomem prsu. U multifokálních nádorů (více nádorů omezených na stejný kvadrant jako primární nádor) se doporučuje před zařazením potvrdit, že všechny léze jsou HER2-pozitivní;
5. Stadium TNM II–IIIc (T2–3, N0–1, M0 nebo T2–3, N2–3, M0 nebo T4, jakékoli N, M0);
6. Patologicky potvrzená HER2 pozitivita: výsledek IHC 3+ nebo 2+/ISH+;
7. Známý stav estrogenního receptoru (ER), progesteronového receptoru (PgR) a Ki-67;
8. Pacientka souhlasí s poskytnutím nádorové tkáně a vzorků krve podle protokolu;

9. Doporučuje se, aby funkce orgánů pacientky splňovala následující požadavky, stanovené vyšetřovatelem na základě stavu každé pacientky:

   1. Kompletní krevní obraz (bez krevní transfuze v posledních 14 dnech): Neutrofily (ANC) ≥1,5×10⁹/l; Trombocyty (PLT) ≥100×10⁹/l; Hemoglobin (Hb) ≥90 g/l; Bílé krvinky (WBC) ≥2,5×10⁹/l;
   2. Biochemie krve: Celkový bilirubin (TBIL) ≤1,5násobek horní hranice normálu (ULN); u pacientek s Gilbertovým syndromem TBIL ≤2×ULN; Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤2,5×ULN; Kreatinin (Cr) ≤1,5×ULN;
   3. Koagulační testy musí splňovat následující kritéria: Protrombinový čas (PT), aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) a mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5×ULN (u pacientek bez antikoagulační léčby); u pacientek na antikoagulanciích je přijatelný PT v očekávaném rozmezí pro předepsaná antikoagulancia;
   4. Echokardiografie srdce: Frakce vypuzení levé komory (LVEF) ≥55 %;
10. Předoperační vyšetření ukazuje, že pacientka pravděpodobně po neoadjuvantní terapii splní kritéria pro operaci, je podle posouzení vyšetřovatele schopna podstoupit operaci a může po operaci dostávat adjuvantní terapii;
11. Nekojící ženy s negativním testem na těhotenství v séru nebo moči do 7 dnů před zařazením; ženy v plodném věku musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce během studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studijního léku;
12. Předpokládaná doba přežití více než 3 měsíce;
13. Subjekt dobrovolně souhlasí s účastí v této studii, podepíše informovaný souhlas a prokazuje dobrou spolupráci.

Kriteria vyloučení:

1. Pacientky s metastazujícím karcinomem prsu;
2. Pacientky s multifokálními nádory (nádory postihující více než jeden kvadrant) nebo oboustranným karcinomem prsu;
3. Pacientky s anamnézou předchozí protinádorové léčby, jako je chemoterapie, endokrinní terapie, biologická terapie cílená na HER2 nebo předchozí operace prsu (s výjimkou diagnostické biopsie pro primární karcinom prsu);
4. Pacientky, které měly nebo v současnosti mají jiné maligní nádory v průběhu posledních 3 let. Následující dvě situace jsou výjimkami a mohou být zařazeny: jiné malignity léčené jedinou operací a s 5 po sobě jdoucími lety bez onemocnění (DFS); vyléčený karcinom in situ děložního hrdla, nemelanomové karcinomy kůže a povrchové nádory močového měchýře [Ta (neinvazivní nádor), Tis (karcinom in situ) a T1 (nádor invaduje lamina propriu)];
5. Pacientky, které v současnosti přijímají léčbu v jiných klinických studiích (s výjimkou těch v následném sledování celkového přežití v jiné studii);
6. Pacientky, které podstoupily velký chirurgický výkon, incizní biopsii nebo významné traumatické poranění do 28 dnů před zahájením studijní léčby (s výjimkou diagnostické biopsie pro primární karcinom prsu);
7. Pacientky s dlouhodobě se nehojícími ranami nebo zlomeninami;
8. Pacientky s anamnézou zneužívání návykových látek, které nejsou schopny abstinovat, nebo pacientky s psychiatrickými poruchami;

9. Subjekty s jakýmikoli závažnými a/nebo nekontrolovanými onemocněními, včetně:

   1. Anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie, nebo nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak >150 mmHg nebo diastolický krevní tlak >100 mmHg po antihypertenzní léčbě);
   2. Anamnéza srdečního selhání nebo systolické dysfunkce (LVEF < 55 %);
   3. Ischémie myokardu nebo infarkt myokardu stupně ≥2, arytmie (včetně mužů QTc≥450 ms, ženy QTc≥470 ms) a kongestivní srdeční selhání stupně ≥2 (klasifikace New York Heart Association [NYHA]);
   4. Angina pectoris vyžadující antianginózní medikaci;
   5. Klinicky významné onemocnění srdečních chlopní;
   6. Pozitivní screening na HCV, HIV, specifické protilátky proti treponematu, HBsAg a hladina HBV DNA v periferní krvi překračující normální rozsah;
10. Zobrazování (CT nebo MRI) ukazuje invazi nádoru do hlavních cév, nebo dle posouzení vyšetřovatele je vysoce pravděpodobné, že nádor během studie napadne hlavní cévy a způsobí smrtelné krvácení;
11. Anamnéza aktivního autoimunitního onemocnění vyžadujícího systémovou léčbu (např. modifikujícími léky onemocnění, kortikosteroidy nebo imunosupresivy) do 2 let před zahájením studijní léčby. Náhradní terapie (např. tyroxin, inzulin nebo fyziologické kortikosteroidy pro adrenální nebo hypofyzární insuficienci) se nepovažuje za systémovou léčbu;
12. Diagnostikována imunodeficience nebo přijímá systémovou léčbu glukokortikoidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní terapie (dávka >10 mg/den prednizonu nebo ekvivalent) a pokračuje v jejím užívání do 2 týdnů před prvním podáním;
13. Další komorbidity, které by narušovaly plánovanou léčbu, včetně závažné plicní dysfunkce/onemocnění, aktivní nebo nekontrolované závažné infekce (≥CTCAE 5.0 stupeň 2 infekce);
14. Alergie na jakoukoli složku nebo pomocnou látku studijního léku/léků;
15. Účast v jiných klinických studiích protinádorových léků do 4 týdnů před randomizací;
16. Těhotné nebo kojící ženy, ženy v plodném věku s pozitivním výchozím těhotenským testem nebo ženy v plodném věku neochotné používat účinnou antikoncepci po celou dobu studie;
17. Dle názoru vyšetřovatele pacientky s přidruženými onemocněními, která vážně ohrožují bezpečnost subjektu nebo ovlivňují dokončení studie, nebo z jakéhokoli jiného důvodu jsou považovány za nevhodné k zařazení.