Un Estudio Clínico Multicéntrico de Fase III e Investigación Traslacional sobre Terapia Neoadyuvante Adaptativa de Desintensificación e Intensificación para Cáncer de Mama HER2-Positivo Basado en un Modelo de Evaluación de Respuesta Multiómica

Criterios de inclusión:

1. Pacientes de sexo femenino de 18 a 70 años;
2. Puntuación del estado funcional (PS) ECOG de 0-1;
3. Cáncer de mama invasivo operable temprano o localmente avanzado confirmado histológicamente, con un diámetro del tumor primario >2 cm;
4. Pacientes con cáncer de mama primario confirmado patológica o citológicamente. Para tumores multifocales (múltiples tumores confinados al mismo cuadrante que el tumor primario), se recomienda que todas las lesiones se confirmen como HER2-positivas antes de la inscripción;
5. Estadio TNM II-IIIc (T2-3, N0-1, M0 o T2-3, N2-3, M0 o T4, cualquier N, M0);
6. Positividad para HER2 confirmada patológicamente: resultado de IHC 3+ o 2+/ISH+;
7. Estado conocido del receptor de estrógeno (RE), receptor de progesterona (RP) y Ki-67;
8. La paciente acepta proporcionar tejido tumoral y muestras de sangre según lo especificado en el protocolo;

9. Se recomienda que la función orgánica de la paciente cumpla con los siguientes requisitos, según lo determinado por el investigador basándose en la condición de cada paciente:

   1. Hemograma completo (sin transfusión de sangre en los últimos 14 días): Neutrófilos (ANC) ≥1,5×10⁹/L; Plaquetas (PLT) ≥100×10⁹/L; Hemoglobina (Hb) ≥90 g/L; Leucocitos (WBC) ≥2,5×10⁹/L;
   2. Bioquímica sanguínea: Bilirrubina total (TBIL) ≤1,5 veces el límite superior normal (ULN); para pacientes con síndrome de Gilbert, TBIL ≤2×ULN; Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5×ULN; Creatinina (Cr) ≤1,5×ULN;
   3. Las pruebas de coagulación deben cumplir los siguientes criterios: Tiempo de protrombina (TP), tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) y relación normalizada internacional (INR) ≤1,5×ULN (para pacientes sin anticoagulación); para pacientes bajo anticoagulación, un TP dentro del rango esperado para los anticoagulantes prescritos es aceptable;
   4. Ecocardiografía cardíaca: Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥55%;
10. La evaluación preoperatoria indica que es probable que la paciente cumpla los criterios quirúrgicos después de la terapia neoadyuvante, puede ser sometida a cirugía según la evaluación del investigador y puede recibir terapia adyuvante después de la cirugía;
11. Mujeres no lactantes con prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días previos a la inscripción; mujeres en edad fértil deben aceptar usar anticoncepción altamente efectiva durante el estudio y durante 6 meses después de la última dosis del medicamento en estudio;
12. Supervivencia esperada superior a 3 meses;
13. El sujeto acepta voluntariamente participar en este estudio, firma un formulario de consentimiento informado y demuestra buena adherencia.

Criterios de exclusión:

1. Pacientes con cáncer de mama metastásico;
2. Pacientes con tumores multifocales (tumores que involucran más de un cuadrante) o cáncer de mama bilateral;
3. Pacientes con antecedentes de tratamiento antitumoral previo, como quimioterapia, terapia endocrina, terapia biológica dirigida a HER2 o cirugía mamaria previa (excluyendo biopsia diagnóstica para cáncer de mama primario);
4. Pacientes que han tenido o tienen actualmente otros tumores malignos en los últimos 3 años. Las siguientes dos situaciones son excepciones y pueden incluirse: otros tumores malignos tratados con una sola operación y que han logrado 5 años consecutivos de supervivencia libre de enfermedad (SLE); carcinoma in situ de cuello uterino curado, cánceres de piel no melanoma y tumores vesicales superficiales [Ta (tumor no invasivo), Tis (carcinoma in situ) y T1 (tumor invade lámina propia)];
5. Pacientes que actualmente reciben tratamiento en otros estudios clínicos (excepto aquellos en seguimiento de supervivencia global en otro estudio);
6. Pacientes que recibieron cirugía mayor, biopsia por incisión o traumatismo significativo dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento del estudio (excluyendo biopsia diagnóstica para cáncer de mama primario);
7. Pacientes con heridas o fracturas de larga duración sin cicatrizar;
8. Pacientes con antecedentes de abuso de sustancias que no pueden abstenerse, o aquellos con trastornos psiquiátricos;

9. Sujetos con cualquier enfermedad grave y/o no controlada, incluyendo:

   1. Antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva, o hipertensión no controlada (presión arterial sistólica >150 mmHg o presión arterial diastólica >100 mmHg después del tratamiento antihipertensivo);
   2. Antecedentes de insuficiencia cardíaca o disfunción sistólica (FEVI < 55%);
   3. Isquemia miocárdica o infarto de miocardio de grado ≥2, arritmias (incluyendo QTc masculino ≥450 ms, QTc femenino ≥470 ms) e insuficiencia cardíaca congestiva de grado ≥2 (clasificación de la Asociación de Nueva York [NYHA]);
   4. Angina de pecho que requiere medicación antianginosa;
   5. Enfermedad valvular cardíaca clínicamente significativa;
   6. Cribado positivo para VHC, VIH, anticuerpo antitreponémico específico, HBsAg y nivel de ADN del VHB en sangre periférica que excede el rango normal;
10. Las imágenes (TC o RM) muestran invasión tumoral de vasos sanguíneos principales, o según el criterio del investigador es altamente probable que el tumor invada vasos principales y cause hemorragia fatal durante el estudio;
11. Antecedentes de enfermedad autoinmune activa que requirió tratamiento sistémico (p. ej., con medicamentos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunosupresores) dentro de los 2 años previos al inicio del tratamiento del estudio. La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera tratamiento sistémico;
12. Diagnosticado con inmunodeficiencia o recibiendo tratamiento con glucocorticoides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora (dosis >10 mg/día de prednisona o equivalente), y continúa usándolo dentro de las 2 semanas previas a la primera dosificación;
13. Otras comorbilidades que interferirían con el tratamiento planificado, incluyendo disfunción/enfermedad pulmonar grave, infección grave activa o no controlada (infección de grado ≥2 CTCAE 5.0);
14. Alérgico a cualquier componente o excipiente del/los medicamento(s) del estudio;
15. Participación en otros ensayos clínicos con medicamentos antitumorales dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización;
16. Mujeres embarazadas o en período de lactancia, mujeres en edad fértil con prueba de embarazo basal positiva, o mujeres en edad fértil que no desean usar anticoncepción efectiva durante todo el estudio;
17. En opinión del investigador, pacientes con enfermedades concomitantes que amenazan seriamente la seguridad del sujeto o afectan la finalización del estudio, o por cualquier otra razón se consideran no aptos para la inscripción.