En multicenter fase III klinisk studie og translasjonsforskning på adaptiv neoadjuvant terapi med de-eskalering og eskalering for HER2-positiv brystkreft basert på multi-omics respons evalueringsmodell

Inklusjonskriterier:

1. Kvinnelige pasienter i alderen 18-70 år;
2. ECOG Performance Status (PS) score på 0-1;
3. Histologisk bekreftet operabel tidlig eller lokalt avansert invasiv brystkreft, med primært tumordiameter >2 cm;
4. Pasienter med patologisk eller cytologisk bekreftet primær brystkreft. For multifokale tumorer (flere tumorer begrenset til samme kvadrant som primært tumor), anbefales det at alle lesjoner bekreftes som HER2-positive før inkludering;
5. TNM-stadium II-IIIc (T2-3, N0-1, M0 eller T2-3, N2-3, M0 eller T4, enhver N, M0);
6. Patologisk bekreftet HER2-positivitet: IHC-resultat på 3+ eller 2+/ISH+;
7. Kjent status for østrogenreseptor (ER), progesteronreseptor (PgR) og Ki-67;
8. Pasienten samtykker i å tilveiebringe tumorvev og blodprøver som spesifisert i protokollen;

9. Det anbefales at pasientens organfunksjon oppfyller følgende krav, som fastslått av forskeren basert på hver pasients tilstand:

   1. Fullstendig blodstatus (ingen blodoverføring de siste 14 dagene): Nøytrófiler (ANC) ≥1,5×10⁹/L; Trombocytter (PLT) ≥100×10⁹/L; Hemoglobin (Hb) ≥90 g/L; Hvite blodceller (WBC) ≥2,5×10⁹/L;
   2. Blodbiokjemi: Totalt bilirubin (TBIL) ≤1,5 ganger øvre normalgrense (ULN); for pasienter med Gilberts syndrom, TBIL ≤2×ULN; Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2,5×ULN; Kreatinin (Cr) ≤1,5×ULN;
   3. Koagulasjonsprøver må oppfylle følgende kriterier: Protrombin tid (PT), aktivert partiell tromboplastin tid (APTT) og internasjonal normalisert ratio (INR) ≤1,5×ULN (for pasienter som ikke får antikoagulasjonsbehandling); for pasienter som får antikoagulasjonsbehandling, PT innenfor forventet område for foreskrevet antikoagulasjonsmiddel er akseptabelt;
   4. Hjertet ekkokardiografi: Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥55%;
10. Preoperativ vurdering indikerer at pasienten sannsynligvis vil oppfylle de kirurgiske kriteriene etter neoadjuvant behandling, er i stand til å gjennomgå operasjon som vurdert av forskeren, og kan motta adjuvante terapi etter operasjon;
11. Ikke-ammer med negativt serum- eller urin-graviditetstest innen 7 dager før inkludering; kvinner i fruktbar alder må samtykke i å bruke svært effektiv prevensjon under studien og i 6 måneder etter siste dose av studiemedisin;
12. Forventet overlevelse på mer enn 3 måneder;
13. Forsøkspersonen frivillig samtykker i å delta i denne studien, signerer et informert samtykkeskjema, og viser god samarbeidsvilje.

Eksklusjonskriterier:

1. Pasienter med metastatisk brystkreft;
2. Pasienter med multifokale tumorer (tumorer som involverer mer enn en kvadrant) eller bilateral brystkreft;
3. Pasienter med tidligere anti-tumørbehandling, som kjemoterapi, endokrin terapi, HER2-målt biologisk terapi, eller tidligere brystkirurgi (unntatt diagnostisk biopsi for primær brystkreft);
4. Pasienter som har hatt eller for tiden har andre ondartede svulster innen de siste 3 årene. Følgende to situasjoner er unntak og kan inkluderes: andre ondartede svulster behandlet med en enkelt operasjon og har oppnådd 5 påfølgende år med sykdomsfri overlevelse (DFS); helbredt carcinoma in situ i livmorhalsen, ikke-melanom hudkreft, og overfladiske blæresvulster [Ta (ikke-invasiv tumor), Tis (carcinoma in situ), og T1 (tumor invaderer lamina propria)];
5. Pasienter som for tiden mottar behandling i andre kliniske studier (unntatt de i total overlevelsesoppfølging i en annen studie);
6. Pasienter som gjennomgikk stor kirurgi, insisjonsbiopsi eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før start av studibehandling (unntatt diagnostisk biopsi for primær brystkreft);
7. Pasienter med langsiktige ikke-helende sår eller brudd;
8. Pasienter med historie om substansmisbruk som ikke kan avstå, eller de med psykiske lidelser;

9. Forsøkspersoner med alvorlige og/eller ukontrollerte sykdommer, inkludert:

   1. Historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati, eller ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk >150 mmHg eller diastolisk blodtrykk >100 mmHg etter antihypertensiv behandling);
   2. Historie med hjertesvikt eller systolisk dysfunksjon (LVEF < 55%);
   3. Myokardiskemi eller myokardinfarkt av grad ≥2, arytmier (inkludert mannlig QTc≥450 ms, kvinnelig QTc≥470 ms), og kongestiv hjertesvikt av grad ≥2 (New York Heart Association [NYHA] klassifisering);
   4. Angina pectoris som krever anti-anginøs medikasjon;
   5. Klinisk signifikant hjerteklaffsykdom;
   6. Positiv screening for HCV, HIV, spesifikk antitreponemal antistoff, HBsAg, og perifert blod HBV DNA-nivå over normalområdet;
10. Bildeforming (CT eller MRI) viser tumorinvasjon av store blodkar, eller etter forskerens vurdering er det svært sannsynlig at tumoren vil invadere store blodkar og forårsake dødelig blødning under studien;
11. Historie med aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk behandling (f.eks. med sykdomsmodifiserende legemidler, kortikosteroider eller immunosuppressiver) innen 2 år før studiestart. Erstatningsterapi (f.eks. thyroksin, insulin, eller fysiologiske kortikosteroider for binyre- eller hypofysesvikt) betraktes ikke som systemisk behandling;
12. Diagnostisert med immundefekt eller mottar systemisk glukokortikoidbehandling eller annen form for immunosuppressiv terapi (dose >10 mg/dag prednison eller ekvivalent), og fortsetter å bruke det innen 2 uker før første dosering;
13. Andre komorbiditeter som vil forstyrre den planlagte behandlingen, inkludert alvorlig lungedysfunksjon/sykdom, aktiv eller ukontrollert alvorlig infeksjon (≥CTCAE 5.0 grad 2 infeksjon);
14. Allergisk mot noe komponent eller hjelpestoff i studiemedisin(ene);
15. Deltakelse i andre anti-tumør legemiddel kliniske studier innen 4 uker før randomisering;
16. Gravide eller ammende kvinner, kvinner i fruktbar alder med positiv baseline graviditetstest, eller kvinner i fruktbar alder som ikke ønsker å bruke effektiv prevensjon gjennom hele studien;
17. Etter forskerens mening, pasienter med samtidige sykdommer som alvorlig truer forsøkspersonens sikkerhet eller påvirker studiefullføring, eller av andre grunner anses som uegnet for inkludering.