Monikeskuksinen vaiheen III kliininen tutkimus ja translaatiotutkimus HER2-positiivisen rintasyövän adaptiivisesta neoadjuvanttihoidosta de-eskaloinnilla ja eskaloinnilla perustuen multi-omiikkaan vastearviointimalliin

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaat naispuolisia, ikä 18–70 vuotta;
2. ECOG-toimintakyvyn (PS) pisteet 0–1;
3. Histologisesti varmistettu leikattava varhainen tai paikallisesti edistynyt invasiivinen rintasyöpä, primääritumoren halkaisija >2 cm;
4. Potilaat, joilla on patologisesti tai sytologisesti varmistettu primaarinen rintasyöpä. Monikesoisten kasvainten kohdalla (useat kasvaimet, jotka rajoittuvat samaan neljännekseen kuin primääritumori) on suositeltavaa, että kaikki muutokset varmistetaan HER2-positiivisiksi ennen osallistumista;
5. TNM-vaihe II–IIIc (T2–3, N0–1, M0 tai T2–3, N2–3, M0 tai T4, mikä tahansa N, M0);
6. Patologisesti varmistettu HER2-positiivisuus: IHC-tulos 3+ tai 2+/ISH+;
7. Tunnettu estrogeenireseptorin (ER), progesteronireseptorin (PgR) ja Ki-67 tila;
8. Potilas suostuu antamaan tutkimussuunnitelman mukaisesti määritettyä kasvainkudosta ja verinäytteitä;

9. On suositeltavaa, että potilaan elintoiminta täyttää seuraavat vaatimukset, kuten tutkija määrittää kunkin potilaan tilanteen perusteella:

   1. Täydellinen verenkuva (ei verensiirtoa viimeisen 14 päivän aikana): Neutrofiilit (ANC) ≥1,5×10⁹/l; Trombosyytit (PLT) ≥100×10⁹/l; Hemoglobiini (Hb) ≥90 g/l; Valkosolut (WBC) ≥2,5×10⁹/l;
   2. Veren biokemia: Kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤1,5-kertainen ylärajaan (ULN) verrattuna; potilaille, joilla on Gilbertin oireyhtymä, TBIL ≤2×ULN; Alaniamiinotransferaasi (ALT) ja aspartaattiamiinotransferaasi (AST) ≤2,5×ULN; Kreatiniini (Cr) ≤1,5×ULN;
   3. Veren hyytymistestien on täytettävä seuraavat kriteerit: Protrombiiniaika (PT), aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ja kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤1,5×ULN (potilaille, jotka eivät ole antikoagulaatiohoidossa); potilaille, jotka ovat antikoagulaatiohoidossa, PT on hyväksyttävissä määrättyjen antikoagulanttien odotetulla alueella;
   4. Sydämen ultraäänitutkimus: Vasemman kammion poistumisosuus (LVEF) ≥55 %;
10. Ennen leikkausta tehdyn arvion mukaan potilas todennäköisesti täyttää leikkauskriteerit neoadjuvantin hoidon jälkeen, kykenee leikkaukseen tutkijan arvioidessa ja voi saada adjuvanttihoidon leikkauksen jälkeen;
11. Ei imettäviä naisia, joilla on negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen osallistumista; hedelmällisikäiset naiset ovat sitoutuneet käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja 6 kuukautta viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen;
12. Odotettu elinaika yli 3 kuukautta;
13. Koehenkilö suostuu vapaaehtoisesti osallistumaan tähän tutkimukseen, allekirjoittaa tietoon perustuvan suostumuksen ja osoittaa hyvää yhteistyöhalukkuutta.

Pois sulkemiskriteerit:

1. Potilaat, joilla on etäpesäkkeellinen rintasyöpä;
2. Potilaat, joilla on monikesoinen kasvain (kasvaimet, jotka koskettavat useampaa kuin yhtä neljännestä) tai kaksipuolinen rintasyöpä;
3. Potilaat, joilla on aiempaa vastasyöpähoitoa, kuten kemoterapiaa, endokriiniterapiaa, HER2-kohdennettua biologista hoitoa tai aiempaa rintaleikkausta (pois lukien primaarisen rintasyövän diagnoosibiopsia);
4. Potilaat, joilla on ollut tai on tällä hetkellä muita pahanlaatuisia kasvaimia viimeisen 3 vuoden aikana. Seuraavat kaksi tilannetta ovat poikkeuksia ja voidaan sisällyttää: muut pahanlaatuiset kasvaimet, joita on hoidettu yhdellä leikkauskerralla ja joissa on saavutettu 5 peräkkäistä vuotta taudittomasta selviytymisestä (DFS); parantunut kohdunkaulan in situ -karsinooma, ei-melanooma ihosyövät ja pinnalliset rakkovesikasyaimet [Ta (ei-invasiivinen kasvain), Tis (in situ -karsinooma) ja T1 (kasvain tunkeutuu lamina propriaan)];
5. Potilaat, jotka saavat tällä hetkellä hoitoa muissa kliinisissä tutkimuksissa (pois lukien ne, jotka ovat toisessa tutkimuksessa kokonaiseloonajan seurannassa);
6. Potilaat, joille on tehty suurleikkaus, leikkausbiopsia tai merkittävä traumavamma 28 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista (pois lukien primaarisen rintasyövän diagnoosibiopsia);
7. Potilaat, joilla on pitkäaikaisia parantumattomia haavoja tai murtumia;
8. Potilaat, joilla on päihderiippuvuuden historia eivätkä pysty pidättäytymään, tai potilaat, joilla on mielenterveyden häiriöitä;

9. Koehenkilöt, joilla on mitä tahansa vakavia ja/tai hallitsemattomia sairauksia, mukaan lukien:

   1. History of hypertensive crisis or hypertensive encephalopathy, or uncontrolled hypertension (systolic blood pressure >150 mmHg or diastolic blood pressure >100 mmHg after antihypertensive treatment);
   2. History of heart failure or systolic dysfunction (LVEF < 55%);
   3. Myocardial ischemia or myocardial infarction of grade ≥2, arrhythmias (including male QTc≥450 ms, female QTc≥470 ms), and congestive heart failure of grade ≥2 (New York Heart Association [NYHA] classification);
   4. Angina pectoris requiring anti-anginal medication;
   5. Clinically significant heart valve disease;
   6. Positive screening for HCV, HIV, specific antitreponemal antibody, HBsAg, and peripheral blood HBV DNA level exceeding the normal range;
10. Kuvantamisessa (CT tai MRI) näkyy kasvaimen tunkeutuminen päävaltimoihin, tai tutkijan arviossa kasvain on erittäin todennäköisesti tunkeutuvat päävaltimoihin ja aiheuttaa kohtalokkaan verenvuodon tutkimuksen aikana;
11. Aktiivisen autoimmuunisairauden historia, joka vaati systemaattista hoitoa (esim. sairautta muokkaavilla lääkkeillä, kortikosteroideilla tai immunosuppressiiveillä) 2 vuoden kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista. Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologiset kortikosteroidit lisämunuais- tai aivolisäkkeen vajaatoiminnassa) ei pidetä systemaattisena hoidona;
12. Diagnosoitu immuunipuutos tai systemaattinen glukokortikoidihoito tai mikä tahansa muu immunosuppressiivisen hoidon muoto (annos >10 mg/päivä prednisolonia tai vastaavaa), ja sen käyttö jatkuu 2 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta;
13. Muut sairaudet, jotka häiritsisät suunniteltua hoitoa, mukaan lukien vakava keuhkotoiminnan häiriö/sairaus, aktiivinen tai hallitsematon vakava infektio (≥CTCAE 5.0 asteen 2 infektio);
14. Allergia tutkimuslääkkeen tai -lääkkeiden mihin tahansa ainesosaan tai apuaineeseen;
15. Osallistuminen muihin vastasyöpälääkkeiden kliinisiin tutkimuksiin 4 viikon kuluessa ennen satunnaistamista;
16. Raskaana olevat tai imettävät naiset, hedelmällisikäiset naiset, joilla on positiivinen perustason raskaustesti, tai hedelmällisikäiset naiset, jotka eivät halua käyttää tehokasta ehkäisyä koko tutkimuksen ajan;
17. Tutkijan mielestä potilaat, joilla on samanaikaisia sairauksia, jotka vakavasti vaarantavat koehenkilön turvallisuuden tai vaikuttavat tutkimuksen suorittamiseen, tai joita ei muusta syystä pidetä sopivina osallistumaan.