Um Estudo Clínico Multicêntrico de Fase III e Investigação Translacional sobre a Terapia Neoadjuvante Adaptativa de Desintensificação e Intensificação para Cancro da Mama HER2-Positivo Baseada no Modelo de Avaliação de Resposta Multi-Ómica

Critérios de Inclusão:

1. Pacientes do sexo feminino com idades entre 18-70 anos;
2. Pontuação de Estado de Performance (PS) ECOG de 0-1;
3. Cancro da mama invasivo operável precoce ou localmente avançado confirmado histologicamente, com diâmetro do tumor primário >2 cm;
4. Pacientes com cancro da mama primário confirmado patológica ou citologicamente. Para tumores multifocais (múltiplos tumores confinados ao mesmo quadrante do tumor primário), recomenda-se que todas as lesões sejam confirmadas como HER2-positivas antes da inclusão;
5. Estadio TNM II-IIIc (T2-3, N0-1, M0 ou T2-3, N2-3, M0 ou T4, qualquer N, M0);
6. Positividade HER2 confirmada patologicamente: resultado de IHC 3+ ou 2+/ISH+;
7. Estado conhecido do recetor de estrogénio (ER), recetor de progesterona (PgR) e Ki-67;
8. A paciente concorda em fornecer tecido tumoral e amostras de sangue conforme especificado no protocolo;

9. Recomenda-se que a função orgânica da paciente cumpra os seguintes requisitos, conforme determinado pelo investigador com base na condição de cada paciente:

   1. Hemograma completo (sem transfusão de sangue nos últimos 14 dias): Neutrófilos (ANC) ≥1,5×10⁹/L; Plaquetas (PLT) ≥100×10⁹/L; Hemoglobina (Hb) ≥90 g/L; Leucócitos (WBC) ≥2,5×10⁹/L;
   2. Bioquímica sanguínea: Bilirrubina total (TBIL) ≤1,5 vezes o limite superior do normal (ULN); para pacientes com síndrome de Gilbert, TBIL ≤2×ULN; Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5×ULN; Creatinina (Cr) ≤1,5×ULN;
   3. Testes de coagulação devem cumprir os seguintes critérios: Tempo de protrombina (PT), tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) e rácio internacional normalizado (INR) ≤1,5×ULN (para pacientes sem anticoagulação); para pacientes sob anticoagulação, PT dentro do intervalo esperado para os anticoagulantes prescritos é aceitável;
   4. Ecocardiografia cardíaca: Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥55%;
10. Avaliação pré-operatória indica que a paciente provavelmente cumprirá os critérios cirúrgicos após terapia neoadjuvante, é capaz de ser submetida a cirurgia conforme avaliado pelo investigador, e pode receber terapia adjuvante após a cirurgia;
11. Mulheres não lactantes com teste de gravidez sérico ou urinário negativo dentro de 7 dias antes da inclusão; mulheres com potencial de procriação devem concordar em usar contraceção altamente eficaz durante o estudo e durante 6 meses após a última dose da medicação do estudo;
12. Esperança de vida superior a 3 meses;
13. A participante concorda voluntariamente em participar neste estudo, assina um termo de consentimento informado e demonstra boa adesão.

Critérios de Exclusão:

1. Pacientes com cancro da mama metastático;
2. Pacientes com tumores multifocais (tumores envolvendo mais de um quadrante) ou cancro da mama bilateral;
3. Pacientes com historial de tratamento anti-tumoral prévio, como quimioterapia, terapia endócrina, terapia biológica direcionada ao HER2, ou cirurgia mamária anterior (excluindo biópsia diagnóstica para cancro da mama primário);
4. Pacientes que tiveram ou têm atualmente outros tumores malignos nos últimos 3 anos. As duas situações seguintes são exceções e podem ser incluídas: outros tumores malignos tratados por uma única operação e que alcançaram 5 anos consecutivos de sobrevivência livre de doença (DFS); carcinoma in situ do colo do útero curado, cancros de pele não melanoma e tumores superficiais da bexiga [Ta (tumor não invasivo), Tis (carcinoma in situ) e T1 (tumor invade lâmina própria)];
5. Pacientes atualmente a receber tratamento noutros estudos clínicos (exceto aqueles em acompanhamento de sobrevivência global noutro estudo);
6. Pacientes submetidos a cirurgia maior, biópsia incisional ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo (excluindo biópsia diagnóstica para cancro da mama primário);
7. Pacientes com feridas ou fraturas de longa duração sem cicatrização;
8. Pacientes com historial de abuso de substâncias incapazes de se abster, ou aqueles com distúrbios psiquiátricos;

9. Participantes com quaisquer doenças graves e/ou não controladas, incluindo:

   1. Historial de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva, ou hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica >150 mmHg ou pressão arterial diastólica >100 mmHg após tratamento anti-hipertensor);
   2. Historial de insuficiência cardíaca ou disfunção sistólica (LVEF < 55%);
   3. Isquemia miocárdica ou enfarte do miocárdio de grau ≥2, arritmias (incluindo QTc masculino ≥450 ms, QTc feminino ≥470 ms) e insuficiência cardíaca congestiva de grau ≥2 (classificação da New York Heart Association [NYHA]);
   4. Angina pectoris que requer medicação antianginosa;
   5. Doença valvular cardíaca clinicamente significativa;
   6. Rastreio positivo para VHC, VIH, anticorpo antitreponémico específico, HBsAg e nível de ADN do VHB no sangue periférico superior ao intervalo normal;
10. Imagiologia (TC ou RM) mostra invasão tumoral de vasos sanguíneos principais, ou no julgamento do investigador o tumor é altamente provável invadir vasos principais e causar hemorragia fatal durante o estudo;
11. Historial de doença autoimune ativa que requereu tratamento sistémico (por exemplo, com medicamentos modificadores da doença, corticosteroides ou imunossupressores) dentro de 2 anos antes do início do tratamento do estudo. Terapia de substituição (por exemplo, tiroxina, insulina ou corticosteroides fisiológicos para insuficiência adrenal ou pituitária) não é considerada tratamento sistémico;
12. Diagnosticada com imunodeficiência ou a receber tratamento com glicocorticoides sistémicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora (dose >10 mg/dia de prednisona ou equivalente), e continua a usá-la dentro de 2 semanas antes da primeira dose;
13. Outras comorbilidades que interfeririam com o tratamento planeado, incluindo disfunção/doença pulmonar grave, infeção grave ativa ou não controlada (infeção de grau ≥2 CTCAE 5.0);
14. Alérgica a qualquer componente ou excipiente da(s) medicação(ões) do estudo;
15. Participação noutros ensaios clínicos com medicamentos anti-tumorais dentro de 4 semanas antes da randomização;
16. Mulheres grávidas ou a amamentar, mulheres com potencial de procriação com teste de gravidez basal positivo, ou mulheres em idade fértil não dispostas a usar contraceção eficaz durante todo o estudo;
17. Na opinião do investigador, pacientes com doenças concomitantes que ponham seriamente em perigo a segurança da participante ou afetem a conclusão do estudo, ou por qualquer outra razão consideradas inadequadas para inclusão.