En multcentrerad fas III klinisk studie och translationsforskning om adaptiv neoadjuvant terapi med de-eskalering och eskaleringsbehandling för HER2-positiv bröstcancer baserad på multi-omik responsutvärderingsmodell

Inklusionskriterier:

1. Kvinnliga patienter i åldern 18–70 år;
2. ECOG Prestationsstatus (PS) poäng 0–1;
3. Histologiskt bekräftad operabel tidig eller lokalt avancerad invasiv bröstcancer med primärt tumördiameter >2 cm;
4. Patienter med patologiskt eller cytologiskt bekräftad primär bröstcancer. För multifokala tumörer (flera tumörer begränsade till samma kvadrant som primärtumören) rekommenderas att alla lesioner bekräftas som HER2-positiva före inkludering;
5. TNM-stadium II–IIIc (T2-3, N0-1, M0 eller T2-3, N2-3, M0 eller T4, valfritt N, M0);
6. Patologiskt bekräftad HER2-positivitet: IHC-resultat 3+ eller 2+/ISH+;
7. Känt status för östrogenreceptor (ER), progesteronreceptor (PgR) och Ki-67;
8. Patienten samtycker till att tillhandahålla tumörvävnad och blodprover enligt studieförfarandet;

9. Det rekommenderas att patientens organfunktion uppfyller följande krav, enligt utvärdering av investigatören baserat på varje patients tillstånd:

   1. Fullständigt blodstatus (ingen blodtransfusion inom de senaste 14 dagarna): Neutrofiler (ANC) ≥1,5×10⁹/L; Trombocyter (PLT) ≥100×10⁹/L; Hemoglobin (Hb) ≥90 g/L; Vita blodkroppar (WBC) ≥2,5×10⁹/L;
   2. Blodkemi: Totalt bilirubin (TBIL) ≤1,5 gånger övre normalgräns (ULN); för patienter med Gilberts syndrom TBIL ≤2×ULN; Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤2,5×ULN; Kreatinin (Cr) ≤1,5×ULN;
   3. Koagulationsprover måste uppfylla följande kriterier: Protrombin tid (PT), aktiverad partiell tromboplastin tid (APTT) och internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤1,5×ULN (för patienter utan antikoagulationsbehandling); för patienter med antikoagulationsbehandling är PT inom förväntat intervall för ordinera läkemedel acceptabelt;
   4. Hjärtultraljud: Vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) ≥55%;
10. Preoperativ bedömning indikerar att patienten sannolikt kommer att uppfylla kirurgiska kriterier efter neoadjuvant behandling, kan genomgå operation enligt investigatörens bedömning och kan få adjuvant behandling efter operation;
11. Icke-amningskvinnor med negativt serum- eller urin graviditetstest inom 7 dagar före inkludering; kvinnor i fertil ålder måste samtycka till att använda mycket effektiv preventivmedel under studien och i 6 månader efter sista dos av studieläkemedel;
12. Förväntad överlevnad mer än 3 månader;
13. Subjektet samtycker frivilligt till att delta i denna studie, undertecknar informerat samtycke och uppvisar god följsamhet.

Exklusionskriterier:

1. Patienter med metastaserad bröstcancer;
2. Patienter med multifokala tumörer (tumörer som involverar mer än en kvadrant) eller bilateral bröstcancer;
3. Patienter med tidigare antitumörbehandling, såsom kemoterapi, endokrin terapi, HER2-riktad biologisk terapi eller tidigare bröstkirurgi (exklusive diagnostisk biopsi för primär bröstcancer);
4. Patienter som haft eller för närvarande har andra maligna tumörer inom de senaste 3 åren. Följande två situationer är undantag och kan inkluderas: andra maligniteter behandlade med enkel operation och uppnått 5 på varandra följande år av sjukdomsfri överlevnad (DFS); botad cervikal cancer in situ, icke-melanom hudcancer och ytliga blåstumörer [Ta (icke-invasiv tumör), Tis (cancer in situ) och T1 (tumör invaderar lamina propria)];
5. Patienter som för närvarande behandlas i andra kliniska studier (förutom de i överlevnadsuppföljning i annan studie);
6. Patienter som genomgått större kirurgi, incisionsbiopsi eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före studiestart (exklusive diagnostisk biopsi för primär bröstcancer);
7. Patienter med långvariga icke-läkande sår eller frakturer;
8. Patienter med historia av substansmissbruk som inte kan avstå, eller patienter med psykiska störningar;

9. Subjekt med allvarliga och/eller okontrollerbara sjukdomar, inklusive:

   1. Historia av hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati, eller okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck >150 mmHg eller diastoliskt blodtryck >100 mmHg efter antihypertensiv behandling);
   2. Historia av hjärtsvikt eller systolisk dysfunktion (LVEF < 55%);
   3. Myokardieischemi eller myokardieinfarkt av grad ≥2, arytmier (inklusive manlig QTc≥450 ms, kvinnlig QTc≥470 ms) och kongestiv hjärtsvikt av grad ≥2 (New York Heart Association [NYHA] klassificering);
   4. Angina pectoris som kräver antianginös medicinering;
   5. Kliniskt signifikant hjärtklaffsjukdom;
   6. Positiv screening för HCV, HIV, specifikt antitreponemalt antikropp, HBsAg och perifert blod HBV DNA-nivå som överstiger normalområdet;
10. Bildgivning (CT eller MRI) visar tumörinvasion i större blodkärl, eller enligt investigatörens bedömning är tumören med stor sannolikhet att invadera större kärl och orsaka dödlig blödning under studien;
11. Historia av aktiv autoimmun sjukdom som krävt systemisk behandling (t.ex. med sjukdomsmodifierande läkemedel, kortikosteroider eller immunosuppressiva läkemedel) inom 2 år före studiestart. Substitutionsbehandling (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologiska kortikosteroider för binjure- eller hypofysinsufficiens) betraktas inte som systemisk behandling;
12. Diagnostiserad med immunbristsjukdom eller fått systemisk glukokortikoidbehandling eller annan form av immunosuppressiv terapi (dos >10 mg/dag prednison eller ekvivalent), och fortsatt användning inom 2 veckor före första doseringen;
13. Andra komorbiditeter som skulle störa den planerade behandlingen, inklusive svår lungfunktionsnedsättning/sjukdom, aktiv eller okontrollerad svår infektion (≥CTCAE 5.0 grad 2 infektion);
14. Allergisk mot någon komponent eller hjälpämne i studieläkemedel;
15. Deltagande i andra kliniska studier med antitumörläkemedel inom 4 veckor före randomisering;
16. Gravida eller ammande kvinnor, kvinnor i fertil ålder med positivt baslinje graviditetstest, eller kvinnor i fertil ålder som inte vill använda effektiv preventivmedel under hela studien;
17. Enligt investigatörens bedömning, patienter med samtidiga sjukdomar som allvarligt äventyrar subjektets säkerhet eller påverkar studieavslutning, eller av någon annan anledning anses olämpliga för inkludering.