Многоцентровое клиническое исследование III фазы и трансляционные исследования по адаптивной неоадъювантной терапии деэскалации и эскалации для HER2-положительного рака молочной железы на основе мульти-омной модели оценки ответа

Критерии включения:

1. Пациенты женского пола в возрасте 18-70 лет;
2. Показатель статуса работоспособности по шкале ECOG (PS) 0-1;
3. Гистологически подтвержденный операбельный ранний или местно-распространенный инвазивный рак молочной железы с диаметром первичной опухоли >2 см;
4. Пациенты с патологически или цитологически подтвержденным первичным раком молочной железы. При мультифокальных опухолях (множественные опухоли, ограниченные тем же квадрантом, что и первичная опухоль) рекомендуется подтвердить HER2-положительный статус всех поражений до включения в исследование;
5. Стадия по TNM II-IIIc (T2-3, N0-1, M0 или T2-3, N2-3, M0 или T4, любая N, M0);
6. Патологически подтвержденная HER2-позитивность: результат ИГХ 3+ или 2+/ISH+;
7. Известный статус эстрогеновых рецепторов (ER), прогестероновых рецепторов (PgR) и Ki-67;
8. Пациент согласен предоставить опухолевую ткань и образцы крови в соответствии с протоколом;

9. Рекомендуется, чтобы функция органов пациента соответствовала следующим требованиям, по оценке исследователя на основании состояния каждого пациента:

   1. Общий анализ крови (без переливания крови в течение последних 14 дней): Нейтрофилы (ANC) ≥1,5×10⁹/л; Тромбоциты (PLT) ≥100×10⁹/л; Гемоглобин (Hb) ≥90 г/л; Лейкоциты (WBC) ≥2,5×10⁹/л;
   2. Биохимия крови: Общий билирубин (TBIL) ≤1,5 верхней границы нормы (ULN); для пациентов с синдромом Жильбера TBIL ≤2×ULN; Аланинаминотрансфераза (ALT) и аспартатаминотрансфераза (AST) ≤2,5×ULN; Креатинин (Cr) ≤1,5×ULN;
   3. Коагулологические тесты должны соответствовать критериям: Протромбиновое время (PT), активированное частичное тромбопластиновое время (APTT) и международное нормализованное отношение (INR) ≤1,5×ULN (для пациентов без антикоагулянтной терапии); для пациентов на антикоагулянтах допустимо PT в ожидаемом диапазоне для назначенных антикоагулянтов;
   4. Эхокардиография: Фракция выброса левого желудочка (LVEF) ≥55%;
10. Предоперационная оценка указывает, что пациент, вероятно, будет соответствовать хирургическим критериям после неоадъювантной терапии, способен перенести операцию по оценке исследователя и может получать адъювантную терапию после операции;
11. Некормящие женщины с отрицательным тестом на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней до включения; женщины детородного потенциала должны согласиться использовать высокоэффективную контрацепцию во время исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата;
12. Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев;
13. Субъект добровольно соглашается участвовать в исследовании, подписывает информированное согласие и демонстрирует хорошую приверженность.

Критерии исключения:

1. Пациенты с метастатическим раком молочной железы;
2. Пациенты с мультифокальными опухолями (опухоли, затрагивающие более одного квадранта) или двусторонним раком молочной железы;
3. Пациенты с предшествующим противоопухолевым лечением, таким как химиотерапия, эндокринная терапия, HER2-таргетная биологическая терапия или предшествующая операция на молочной железе (исключая диагностическую биопсию первичного рака молочной железы);
4. Пациенты, перенесшие или имеющие другие злокачественные опухоли в течение последних 3 лет. Исключения, которые могут быть включены: другие злокачественные опухоли, пролеченные одной операцией с достижением 5-летней беспрогрессивной выживаемости (DFS); излеченный рак in situ шейки матки, немеланомные раки кожи и поверхностные опухоли мочевого пузыря [Ta (неинвазивная опухоль), Tis (карцинома in situ) и T1 (опухоль прорастает собственную пластинку)];
5. Пациенты, в настоящее время получающие лечение в других клинических исследованиях (кроме наблюдения за общей выживаемостью в другом исследовании);
6. Пациенты, перенесшие большую операцию, инцизионную биопсию или значительную травму в течение 28 дней до начала лечения (исключая диагностическую биопсию первичного рака молочной железы);
7. Пациенты с длительно незаживающими ранами или переломами;
8. Пациенты с историей злоупотребления психоактивными веществами, не способные воздерживаться, или с психическими расстройствами;

9. Субъекты с любыми серьезными и/или неконтролируемыми заболеваниями, включая:

   1. История гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии, или неконтролируемая гипертензия (систолическое давление >150 мм рт.ст. или диастолическое >100 мм рт.ст. после антигипертензивной терапии);
   2. История сердечной недостаточности или систолической дисфункции (LVEF < 55%);
   3. Ишемия миокарда или инфаркт миокарда степени ≥2, аритмии (включая QTc≥450 мс у мужчин, QTc≥470 мс у женщин) и застойная сердечная недостаточность степени ≥2 (классификация NYHA);
   4. Стенокардия, требующая антиангинальной медикации;
   5. Клинически значимое заболевание клапанов сердца;
   6. Положительный скрининг на HCV, ВИЧ, специфические антитрепонемные антитела, HBsAg и уровень ДНК HBV в периферической крови, превышающий нормальный диапазон;
10. Визуализация (КТ или МРТ) показывает инвазию опухоли в крупные кровеносные сосуды, или по мнению исследователя высока вероятность инвазии опухоли в крупные сосуды с риском фатального кровотечения во время исследования;
11. История активного аутоиммунного заболевания, требующего системного лечения (например, модифицирующими болезнь препаратами, кортикостероидами или иммунодепрессантами) в течение 2 лет до начала лечения. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологические кортикостероиды при недостаточности надпочечников или гипофиза) не считается системным лечением;
12. Диагностированный иммунодефицит или получение системной глюкокортикоидной терапии или любой другой формы иммуносупрессивной терапии (доза >10 мг/день преднизона или эквивалент) и продолжение использования в течение 2 недель до первой дозы;
13. Другие сопутствующие заболевания, которые могут помешать запланированному лечению, включая тяжелую легочную дисфункцию/заболевание, активную или неконтролируемую тяжелую инфекцию (≥2 степени по CTCAE 5.0);
14. Аллергия на любой компонент или вспомогательное вещество исследуемого препарата(ов);
15. Участие в других клинических испытаниях противоопухолевых препаратов в течение 4 недель до рандомизации;
16. Беременные или кормящие женщины, женщины детородного потенциала с положительным тестом на беременность на исходном уровне или женщины детородного возраста, не желающие использовать эффективную контрацепцию на протяжении всего исследования;
17. По мнению исследователя, пациенты с сопутствующими заболеваниями, серьезно угрожающими безопасности субъекта или влияющими на завершение исследования, или по любой другой причине считающиеся неподходящими для включения.