Eine multizentrische Phase-III-Studie und translationale Forschung zur adaptiven neoadjuvanten Therapie mit Deeskalation und Eskalation bei HER2-positivem Brustkrebs basierend auf einem Multi-Omics-Ansprechbewertungsmodell

Einschlusskriterien:

1. Patientinnen im Alter von 18-70 Jahren;
2. ECOG-Leistungsstatus (PS) Score von 0-1;
3. Histologisch bestätigtes operables frühes oder lokal fortgeschrittenes invasives Mammakarzinom mit einem Primärtumordurchmesser >2 cm;
4. Patientinnen mit pathologisch oder zytologisch bestätigtem primärem Brustkrebs. Bei multifokalen Tumoren (multiple Tumoren, die auf den gleichen Quadranten wie der Primärtumor beschränkt sind) wird empfohlen, dass alle Läsionen vor Studieneinschluss als HER2-positiv bestätigt werden;
5. TNM-Stadium II-IIIc (T2-3, N0-1, M0 oder T2-3, N2-3, M0 oder T4, jedes N, M0);
6. Pathologisch bestätigte HER2-Positivität: IHC-Ergebnis von 3+ oder 2+/ISH+;
7. Bekannter Status von Östrogenrezeptor (ER), Progesteronrezeptor (PgR) und Ki-67;
8. Die Patientin erklärt sich damit einverstanden, Tumorgewebe und Blutproben gemäß Studienprotokoll bereitzustellen;

9. Es wird empfohlen, dass die Organfunktion der Patientin nach Einschätzung des Prüfarztes basierend auf dem Zustand jeder Patientin folgende Anforderungen erfüllt:

   1. Vollständiges Blutbild (keine Bluttransfusion innerhalb der letzten 14 Tage): Neutrophile (ANC) ≥1,5×10⁹/L; Thrombozyten (PLT) ≥100×10⁹/L; Hämoglobin (Hb) ≥90 g/L; Leukozyten (WBC) ≥2,5×10⁹/L;
   2. Blutbiochemie: Gesamtbilirubin (TBIL) ≤1,5-fache der oberen Normgrenze (ULN); für Patienten mit Gilbert-Syndrom TBIL ≤2×ULN; Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤2,5×ULN; Kreatinin (Cr) ≤1,5×ULN;
   3. Gerinnungstests müssen folgende Kriterien erfüllen: Prothrombinzeit (PT), aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) und International Normalized Ratio (INR) ≤1,5×ULN (für Patienten ohne Antikoagulation); für Patienten unter Antikoagulation ist eine PT innerhalb des erwarteten Bereichs für die verschriebenen Antikoagulantien akzeptabel;
   4. Herzechokardiographie: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥55%;
10. Präoperative Beurteilung zeigt, dass die Patientin nach neoadjuvanter Therapie voraussichtlich die chirurgischen Kriterien erfüllt, nach Einschätzung des Prüfarztes operiert werden kann und nach der Operation eine adjuvante Therapie erhalten kann;
11. Nicht-stillende Frauen mit negativem Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor Studieneinschluss; Frauen im gebärfähigen Alter müssen der Verwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation zustimmen;
12. Erwartete Überlebenszeit von mehr als 3 Monaten;
13. Die Probandin erklärt freiwillig ihre Teilnahme an dieser Studie, unterzeichnet eine Einwilligungserklärung und zeigt gute Compliance.

Ausschlusskriterien:

1. Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs;
2. Patientinnen mit multifokalen Tumoren (Tumoren, die mehr als einen Quadranten betreffen) oder beidseitigem Brustkrebs;
3. Patientinnen mit vorheriger antitumoraler Behandlung wie Chemotherapie, endokriner Therapie, HER2-zielgerichteter biologischer Therapie oder vorheriger Brustoperation (ausgenommen diagnostische Biopsie für primären Brustkrebs);
4. Patientinnen, die in den letzten 3 Jahren andere maligne Tumoren hatten oder aktuell haben. Folgende zwei Situationen sind Ausnahmen und können eingeschlossen werden: Andere Malignome, die durch eine einzelne Operation behandelt wurden und 5 aufeinanderfolgende Jahre krankheitsfreies Überleben (DFS) erreicht haben; geheiltes Zervixkarzinom in situ, Nicht-Melanom-Hautkrebs und oberflächliche Blasentumoren [Ta (nicht-invasiver Tumor), Tis (Carcinoma in situ) und T1 (Tumor infiltriert Lamina propria)];
5. Patientinnen, die derzeit an anderen klinischen Studien teilnehmen (außer denen in der Überlebensnachbeobachtung einer anderen Studie);
6. Patientinnen, die innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studientherapie eine größere Operation, Inzisionsbiopsie oder signifikante Traumaverletzung erhielten (ausgenommen diagnostische Biopsie für primären Brustkrebs);
7. Patientinnen mit langfristig nicht heilenden Wunden oder Frakturen;
8. Patientinnen mit Substanzmissbrauch in der Anamnese, die nicht abstinent bleiben können, oder solche mit psychischen Störungen;

9. Probandinnen mit schwerwiegenden und/oder unkontrollierten Erkrankungen, einschließlich:

   1. Anamnese von hypertensiver Krise oder hypertensiver Enzephalopathie oder unkontrollierter Hypertonie (systolischer Blutdruck >150 mmHg oder diastolischer Blutdruck >100 mmHg nach antihypertensiver Behandlung);
   2. Anamnese von Herzinsuffizienz oder systolischer Dysfunktion (LVEF < 55%);
   3. Myokardischemie oder Myokardinfarkt von Grad ≥2, Arrhythmien (einschließlich männlich QTc≥450 ms, weiblich QTc≥470 ms) und kongestiver Herzinsuffizienz von Grad ≥2 (New York Heart Association [NYHA] Klassifikation);
   4. Angina pectoris, die eine antianginöse Medikation erfordert;
   5. Klinisch signifikante Herzklappenerkrankung;
   6. Positives Screening auf HCV, HIV, spezifische Antitreponema-Antikörper, HBsAg und periphere HBV-DNA-Spiegel außerhalb des Normalbereichs;
10. Bildgebung (CT oder MRT) zeigt Tumorinvasion in große Blutgefäße, oder nach Einschätzung des Prüfarztes ist es höchst wahrscheinlich, dass der Tumor während der Studie große Gefäße invadiert und tödliche Blutungen verursacht;
11. Anamnese von aktiver Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor Studienbehandlungsbeginn eine systemische Behandlung erforderte (z.B. mit krankheitsmodifizierenden Medikamenten, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Ersatztherapie (z.B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroide bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als systemische Behandlung;
12. Diagnostizierte Immunschwäche oder erhaltene systemische Glukokortikoidbehandlung oder any andere Form der immunsuppressiven Therapie (Dosis >10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) und fortgesetzte Anwendung innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosierung;
13. Andere Komorbiditäten, die die geplante Behandlung beeinträchtigen würden, einschließlich schwerer Lungenfunktionsstörung/Erkrankung, aktiver oder unkontrollierter schwerer Infektion (≥CTCAE 5.0 Grad 2 Infektion);
14. Allergie gegen beliebige Bestandteile oder Hilfsstoffe der Studienmedikation(en);
15. Teilnahme an anderen klinischen Studien mit Antitumormitteln innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung;
16. Schwangere oder stillende Frauen, Frauen im gebärfähigen Alter mit positivem Schwangerschaftstest zum Ausgangszeitpunkt oder Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, während der gesamten Studie wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden;
17. Nach Einschätzung des Prüfarztes Patientinnen mit Begleiterkrankungen, die die Sicherheit der Probandin ernsthaft gefährden oder die Studiendurchführung beeinträchtigen, oder aus any anderen Gründen für eine Einschließung als ungeeignet erachtet werden.