Een multicenter fase III klinische studie en translationeel onderzoek naar adaptieve neoadjuvante therapie van deëscalatie en escalatie voor HER2-positieve borstkanker gebaseerd op een multi-omics respons evaluatiemodel

Insluitingscriteria:

1. Vrouwelijke patiënten van 18-70 jaar;
2. ECOG Performance Status (PS) score van 0-1;
3. Histologisch bevestigde operabele vroege of lokaal gevorderde invasieve borstkanker, met een primaire tumordiameter >2 cm;
4. Patiënten met pathologisch of cytologisch bevestigde primaire borstkanker. Voor multifocale tumoren (meerdere tumoren beperkt tot dezelfde kwadrant als de primaire tumor) wordt aanbevolen dat alle laesies HER2-positief zijn bevestigd vóór inclusie;
5. TNM stadium II-IIIc (T2-3, N0-1, M0 of T2-3, N2-3, M0 of T4, elke N, M0);
6. Pathologisch bevestigde HER2-positiviteit: IHC-resultaat van 3+ of 2+/ISH+;
7. Bekende status van oestrogeenreceptor (ER), progesteronreceptor (PgR) en Ki-67;
8. De patiënt stemt in met het verstrekken van tumorweefsel en bloedmonsters zoals gespecificeerd in het protocol;

9. Het wordt aanbevolen dat de orgaanfunctie van de patiënt voldoet aan de volgende eisen, zoals bepaald door de onderzoeker op basis van de toestand van elke patiënt:

   1. Volledig bloedbeeld (geen bloedtransfusie in de afgelopen 14 dagen): Neutrofielen (ANC) ≥1,5×10⁹/L; Bloedplaatjes (PLT) ≥100×10⁹/L; Hemoglobine (Hb) ≥90 g/L; Witte bloedcellen (WBC) ≥2,5×10⁹/L;
   2. Bloedbiochemie: Totaal bilirubine (TBIL) ≤1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN); voor patiënten met het syndroom van Gilbert TBIL ≤2×ULN; Alanine-aminotransferase (ALT) en aspartaat-aminotransferase (AST) ≤2,5×ULN; Creatinine (Cr) ≤1,5×ULN;
   3. Stollingstesten moeten voldoen aan de volgende criteria: Protrombinetijd (PT), geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) en internationaal genormaliseerde ratio (INR) ≤1,5×ULN (voor patiënten zonder antistolling); voor patiënten met antistolling is PT binnen het verwachte bereik voor voorgeschreven antistollingsmiddelen acceptabel;
   4. Cardiale echocardiografie: Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥55%;
10. Preoperatieve beoordeling geeft aan dat de patiënt waarschijnlijk voldoet aan de chirurgische criteria na neoadjuvante therapie, in staat is tot operatie zoals beoordeeld door de onderzoeker, en adjuvante therapie kan ontvangen na operatie;
11. Niet-zogende vrouwen met een negatieve serum- of urinetest voor zwangerschap binnen 7 dagen vóór inclusie; vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten instemmen met het gebruik van hoogwaardige anticonceptie tijdens de studie en tot 6 maanden na de laatste dosis studiegeneesmiddel;
12. Verwachte overleving van meer dan 3 maanden;
13. De proefpersoon stemt vrijwillig in met deelname aan deze studie, ondertekent een geïnformeerde toestemmingsvorm en toont goede therapietrouw.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met uitgezaaide borstkanker;
2. Patiënten met multifocale tumoren (tumoren die meer dan één kwadrant betreffen) of bilaterale borstkanker;
3. Patiënten met een voorgeschiedenis van eerdere antitumorbehandeling, zoals chemotherapie, endocriene therapie, HER2-gerichte biologische therapie, of eerdere borstoperatie (exclusief diagnostische biopsie voor primaire borstkanker);
4. Patiënten die in de afgelopen 3 jaar andere kwaadaardige tumoren hebben gehad of momenteel hebben. De volgende twee situaties zijn uitzonderingen en kunnen worden geïncludeerd: andere maligniteiten behandeld met een enkele operatie en met 5 opeenvolgende jaren van ziektevrije overleving (DFS); genezen carcinoma in situ van de baarmoederhals, niet-melanoom huidkankers en oppervlakkige blaastumoren [Ta (niet-invasieve tumor), Tis (carcinoma in situ) en T1 (tumor invadeert lamina propria)];
5. Patiënten die momenteel behandeling ontvangen in andere klinische studies (behalve degenen in overall survival follow-up in een andere studie);
6. Patiënten die een grote operatie, incisiebiopsie of significant traumatisch letsel hebben ondergaan binnen 28 dagen vóór start van de studiebehandeling (exclusief diagnostische biopsie voor primaire borstkanker);
7. Patiënten met langdurige niet-genezende wonden of fracturen;
8. Patiënten met een voorgeschiedenis van middelenmisbruik die niet kunnen abstineren, of patiënten met psychiatrische aandoeningen;

9. Proefpersonen met ernstige en/of ongecontroleerde ziekten, inclusief:

   1. Geschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie, of ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk >150 mmHg of diastolische bloeddruk >100 mmHg na antihypertensieve behandeling);
   2. Geschiedenis van hartfalen of systolische dysfunctie (LVEF < 55%);
   3. Myocardischemie of myocardinfarct van graad ≥2, aritmieën (inclusief mannelijk QTc≥450 ms, vrouwelijk QTc≥470 ms), en congestief hartfalen van graad ≥2 (New York Heart Association [NYHA] classificatie);
   4. Angina pectoris die anti-angineuze medicatie vereist;
   5. Klinisch significante hartklepaandoening;
   6. Positieve screening voor HCV, HIV, specifieke antitreponemale antistoffen, HBsAg, en perifeer bloed HBV DNA-niveau boven het normale bereik;
10. Beeldvorming (CT of MRI) toont tumorinvasie van grote bloedvaten, of naar het oordeel van de onderzoeker is de tumor zeer waarschijnlijk grote vaten zal binnendringen en fatale bloedingen zal veroorzaken tijdens de studie;
11. Geschiedenis van actieve auto-immuunziekte die systemische behandeling vereiste (bijv. met ziekte-modificerende geneesmiddelen, corticosteroïden of immunosuppressiva) binnen 2 jaar vóór start studiebehandeling. Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline, of fysiologische corticosteroïden voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als systemische behandeling;
12. Gediagnosticeerd met immunodeficiëntie of ontvangen van systemische glucocorticoidbehandeling of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie (dosis >10 mg/dag prednison of equivalent), en blijft dit gebruiken binnen 2 weken vóór eerste dosering;
13. Andere comorbiditeiten die de geplande behandeling zouden verstoren, inclusief ernstige longdysfunctie/ziekte, actieve of ongecontroleerde ernstige infectie (≥CTCAE 5.0 graad 2 infectie);
14. Allergisch voor enig onderdeel of hulpstof van de studiegeneesmiddel(en);
15. Deelname aan andere antitumorgeneesmiddelen klinische studies binnen 4 weken vóór randomisatie;
16. Zwangere of zogende vrouwen, vrouwen in de vruchtbare leeftijd met een positieve zwangerschapstest bij baseline, of vrouwen in de vruchtbare leeftijd die niet bereid zijn effectieve anticonceptie te gebruiken gedurende de studie;
17. Naar het oordeel van de onderzoeker, patiënten met bijkomende ziekten die de veiligheid van de proefpersoon ernstig in gevaar brengen of de studievoltooiing beïnvloeden, of om enige andere reden ongeschikt worden geacht voor inclusie.