基于多组学疗效评估模型的HER2阳性乳腺癌升降阶适应性新辅助治疗的多中心III期临床研究及转化研究
基于多组学反应评估模型的HER2阳性乳腺癌降阶与升阶适应性新辅助治疗的多中心III期临床研究及转化研究
本研究是一项III期临床试验，旨在基于多组学数据探讨HER2阳性乳腺癌新辅助适应性疗法与标准疗法相比的疗效和安全性，并探索新的pCR预测模型。 本研究设计中的试验方案具有充分的初步基础。
HER2靶向治疗可显著提高接受新辅助治疗的HER2阳性乳腺癌患者的pCR率并改善临床结局。 然而，标准新辅助方案通常涉及多种化疗药物，常伴有严重不良反应。 为优化新辅助策略、最大限度减少化疗相关毒性并发挥抗HER2治疗优势，降阶梯化疗方案的研究一直在深入进行。 由河南省肿瘤医院刘真真教授团队领衔的首个评估白蛋白结合型紫杉醇联合新辅助化疗（nab-PHP）在HER2阳性乳腺癌中疗效和安全性的III期HELEN-006研究在线发表于《柳叶刀·肿瘤学》。 这项里程碑研究表明，与标准TCbHP方案相比，nab-PHP方案获得了更高的pCR率和更好的耐受性，为降阶梯化疗途径开辟了新方向。
近年来，吡咯替尼、T-DM1、T-DXd等新型抗HER2药物不断研发上市，在HER2阳性乳腺癌治疗中取得良好效果。 这些进展改变了临床实践，并被国内外指南推荐用于晚期HER2阳性乳腺癌的二线或后线治疗。 它们在新辅助治疗中的疗效仍在探索中。 PHEDRA研究是一项多中心、双盲、随机、对照的3期试验，共纳入355例患者：178例接受多西他赛和曲妥珠单抗联合吡咯替尼（TH+Py）治疗，177例接受多西他赛和曲妥珠单抗联合安慰剂治疗。 研究结果显示，TH+Py组的pCR率显著高于TH+安慰剂组（41.0% vs. 22.0%， P<0.0001）。 DESTINY-Breast 11研究是一项开放标签的III期临床试验，旨在探讨新辅助T-DXd单药或T-DXd序贯THP对比剂量密集多柔比星和环磷酰胺序贯THP（ddAC-THP）在高风险早期HER2+乳腺癌患者中的疗效和安全性。 局部晚期HER2+乳腺癌患者（HR+或HR-）按1:1:1随机分配至A组（T-DXd单药）、B组（T-DXd序贯THP）或C组（ddAC-THP）。 主要终点为病理学完全缓解（pCR）。 目前，DESTINY-Breast 011研究仍在进行中。 在2024年SABCS会议上，报告了HER2靶向抗体药物偶联物SHR-A1811用于HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗的一项前瞻性、随机、开放标签II期试验结果。 本研究的主要目标是评估SHR-A1811在HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗中的疗效和安全性。 开放标签、II期试验；本研究的主要目的是探索SHR-A1811作为新辅助疗法在HER2阳性早期乳腺癌中的疗效和安全性。 SHR-A1811单药治疗的pCR率在总体人群中为63.2%，在HR+乳腺癌中为50.0%，在HR-乳腺癌中为74.5%。 依维莫司是一种mTOR抑制剂，可抑制肿瘤细胞中的"磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）"信号通路，从而发挥抗癌作用。 在BOLERO-3临床研究中，对于抗HER2治疗失败的晚期患者，在长春瑞滨加曲妥珠单抗基础上加用依维莫司可使疾病控制持续时间延长约1.2个月。
我们课题组前期已建立全国多中心多组学数据库，包含958例晚期乳腺癌患者的临床信息、病理特征和ctDNA数据。 这明确了不同分子分型晚期乳腺癌的基因突变谱和预后特征。 随后，我们进一步建立了430例的动态ctDNA监测样本库，追踪晚期乳腺癌患者治疗过程中多个时间点的基因变化。 通过整合临床信息、病理特征等多组学数据，全面探索了晚期乳腺癌患者治疗过程中肿瘤克隆进化过程，为疗效预测模型的开发奠定了坚实基础。
本研究是一项全国多中心、前瞻性、随机、对照的III期临床试验。 旨在比较疗效和安全性
研究概览
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：fei ma
- 电话号码：13910217780
- 邮箱：wangwennazi@126.com
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 女性患者，年龄18-70岁；
- ECOG体能状态（PS）评分0-1分；
- 经组织学确诊的可手术早期或局部晚期浸润性乳腺癌，原发肿瘤直径>2cm；
- 经病理学或细胞学确诊的原发性乳腺癌患者。对于多灶性肿瘤（多个肿瘤局限于原发肿瘤同一象限），建议在入组前所有病灶均经确认HER2阳性；
- TNM分期II-IIIc期（T2-3，N0-1，M0或T2-3，N2-3，M0或T4，任何N，M0）；
- 经病理确认的HER2阳性：IHC检测3+或2+/ISH+；
- 已知雌激素受体（ER）、孕激素受体（PgR）和Ki-67状态；
- 患者同意按方案要求提供肿瘤组织和血液样本；
建议患者器官功能符合以下要求，由研究者根据每位患者具体情况判定：
- 血常规（过去14天内未输血）：中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.5×10⁹/L；血小板（PLT）≥100×10⁹/L；血红蛋白（Hb）≥90g/L；白细胞（WBC）≥2.5×10⁹/L；
- 血生化：总胆红素（TBIL）≤1.5倍正常值上限（ULN）；吉尔伯特综合征患者TBIL≤2×ULN；丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN；肌酐（Cr）≤1.5×ULN；
- 凝血功能检查需满足以下标准：未接受抗凝治疗者凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）和国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN；接受抗凝治疗者PT在预期抗凝药物范围内可接受；
- 心脏超声：左心室射血分数（LVEF）≥55%；
- 术前评估显示患者新辅助治疗后可能符合手术标准，经研究者评估能够接受手术，且术后可接受辅助治疗；
- 非哺乳期女性，入组前7天内血清或尿妊娠试验阴性；有生育潜力的女性必须同意在研究期间及末次研究给药后6个月内采用高效避孕措施；
- 预期生存期超过3个月；
- 受试者自愿同意参加本研究，签署知情同意书，并表现出良好依从性。
排除标准：
- 转移性乳腺癌患者；
- 多中心性肿瘤（肿瘤累及一个以上象限）或双侧乳腺癌患者；
- 既往接受过抗肿瘤治疗（如化疗、内分泌治疗、HER2靶向生物治疗）或既往乳房手术史（原发性乳腺癌诊断性活检除外）的患者；
- 过去3年内曾患有或目前患有其他恶性肿瘤。以下两种情况例外可纳入：经单一手术治疗的其他恶性肿瘤且已达到连续5年无病生存（DFS）；已治愈的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌和浅表膀胱肿瘤[Ta（非浸润性肿瘤）、Tis（原位癌）和T1（肿瘤侵犯固有层）]；
- 当前正在接受其他临床研究治疗（另一项研究中处于总生存期随访者除外）；
- 研究治疗开始前28天内接受过大手术、切开活检或重大创伤性损伤（原发性乳腺癌诊断性活检除外）；
- 存在长期不愈合的伤口或骨折的患者；
- 有药物滥用史且无法戒除者，或精神障碍者；
存在任何严重和/或未受控制的疾病，包括：
- 高血压危象或高血压脑病史，或未控制的高血压（抗高血压治疗后收缩压>150mmHg或舒张压>100mmHg）；
- 心力衰竭或收缩功能障碍史（LVEF＜55%）；
- ≥2级心肌缺血或心肌梗死、心律失常（包括男性QTc≥450ms、女性QTc≥470ms）以及≥2级充血性心力衰竭（纽约心脏病协会[NYHA]分级）；
- 需要抗心绞痛药物治疗的心绞痛；
- 具有临床意义的心脏瓣膜病；
- HCV、HIV、特异性抗梅毒螺旋体抗体筛查阳性，HBsAg及外周血HBV DNA水平超出正常范围；
- 影像学检查（CT或MRI）显示肿瘤侵犯大血管，或研究者判断肿瘤极有可能在研究期间侵犯大血管导致致命性出血；
- 研究治疗开始前2年内有需要系统性治疗（如使用疾病修正药物、皮质类固醇或免疫抑制剂）的活动性自身免疫性疾病史。替代治疗（如甲状腺素、胰岛素或用于肾上腺/垂体功能不全的生理性皮质类固醇）不视为系统性治疗；
- 确诊免疫缺陷或正在接受全身性糖皮质激素治疗（剂量>10mg/天泼尼松或等效物）或任何其他形式的免疫抑制治疗，并在首次给药前2周内持续使用；
- 其他会干扰计划治疗的合并症，包括严重肺功能不全/肺部疾病、活动性或未控制的严重感染（≥CTCAE 5.0标准2级感染）；
- 对研究药物任何成分或辅料过敏；
- 随机化前4周内参与过其他抗肿瘤药物临床试验；
- 妊娠或哺乳期女性、有生育潜力且基线妊娠试验阳性者，或育龄期女性不愿在整个研究期间采用有效避孕措施；
- 研究者认为合并其他严重危及受试者安全或影响研究完成的疾病，或存在任何其他原因不适合入组。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
有源比较器：对照组接受了TCbHP治疗方案
对照组接受了TCbHP方案（多西他赛、卡铂、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗）治疗
|
接受了TCbHP方案（多西他赛、卡铂、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗）治疗
|
|
实验性的：基于影像学和分子分析的降阶梯与升阶梯适应性治疗
基线期，患者接受Nab-P+HP方案（白蛋白结合型紫杉醇联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗）治疗。
完成一个治疗周期（C1）后进行ctDNA检测。
完成两个治疗周期后进行影像学评估。
若患者ctDNA（-）且达到部分缓解（PR），则继续采用Nab-P+HP方案。
若患者ctDNA（-）但未达PR，则接受TCbHP方案治疗两个周期。
若患者ctDNA（+）且PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路无突变，则接受PyroHT方案（吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛）治疗两个周期。
若患者在基线期或完成一个治疗周期后ctDNA（+）且存在PAM通路突变，则接受EveroHT方案（依维莫司联合曲妥珠单抗和多西他赛）治疗两个周期。
若患者在C4周期后达到PR，则继续原方案治疗两个周期。
若未达到PR，患者将转为ADC或AC+H（蒽环类+环磷酰胺+曲妥珠单抗）方案治疗
|
在基线期，患者接受Nab-P+HP方案（白蛋白结合型紫杉醇联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗）治疗。
完成一个治疗周期（C1）后，进行ctDNA检测。
完成两个治疗周期后，进行影像学评估。
若患者ctDNA（-）且达到部分缓解（PR），则继续采用Nab-P+HP方案。
若患者ctDNA（-）但未达PR，则接受TCbHP方案治疗两个周期。
若患者ctDNA（+）且PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路无突变，则接受PyroHT方案（吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛）治疗两个周期。
若患者在基线期或完成一个治疗周期后ctDNA（+）且存在PAM通路突变，则接受EveroHT方案（依维莫司联合曲妥珠单抗和多西他赛）治疗两个周期。
若患者在C4周期后达到PR，则继续原方案治疗两个周期。
若未达到PR，患者将转换至ADC或AC+H（蒽环类+环磷酰胺+曲妥珠单抗）方案
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
病理完全缓解率
大体时间：两年
|
在所有接受手术的患者中，术后评估为病理学完全缓解的患者比例。
|
两年
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
客观缓解率
大体时间：2年
|
肿瘤缩小至特定标准并维持该缩小状态一段时间的患者比例，包括完全缓解（CR）和部分缓解（PR）病例。
肿瘤客观缓解率采用实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）进行评估。
|
2年
|
|
3年无事件生存率
大体时间：3年
|
3年无事件生存率（3年EFS率）：定义为从随机化至第三年期间，所有未经历预期终点事件患者的生存率
|
3年
|
|
3年无侵袭性疾病生存率
大体时间：三年
|
三年
|
|
|
保乳率
大体时间：两年
|
两年
|
|
|
患者报告结果
大体时间：两年
|
采用乳腺癌患者报告结局（PRO）量表1.0版（NCC-BC-A 1.0）进行评估
|
两年
|
合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (估计的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他研究编号
- NCC5389
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.
对照组的临床试验
-
Medical University of South CarolinaNational Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)完全的肥胖 | 心血管危险因素 | 糖尿病风险
-
King Abdullah University HospitalJordan University of Science and Technology完全的
-
Centro Hospitalar do PortoUniversity of Trás-os-Montes and Alto Douro; Foundation for Science and Technology, Portugal; Institute...招聘中