Wieloośrodkowe badanie kliniczne fazy III i badania translacyjne dotyczące adaptacyjnej terapii neoadjuwantowej ze zmniejszeniem i zwiększeniem intensywności leczenia w raku piersi z dodatnim HER2 w oparciu o wieloomikowy model oceny odpowiedzi

Kryteria włączenia:

1. Pacjentki w wieku 18-70 lat;
2. Wskaźnik wydolności fizycznej ECOG (PS) 0-1;
3. Histologicznie potwierdzony operacyjny wczesny lub miejscowo zaawansowany inwazyjny rak piersi z pierwotnym guzem o średnicy >2 cm;
4. Pacjentki z patologicznie lub cytologicznie potwierdzonym pierwotnym rakiem piersi. W przypadku guzów wieloogniskowych (wiele guzów ograniczonych do tego samego kwadrantu co guz pierwotny) zaleca się potwierdzenie wszystkich zmian jako HER2-dodatnich przed włączeniem do badania;
5. Stopień zaawansowania TNM II-IIIc (T2-3, N0-1, M0 lub T2-3, N2-3, M0 lub T4, dowolne N, M0);
6. Patologicznie potwierdzona dodatniość HER2: wynik IHC 3+ lub 2+/ISH+;
7. Znany status receptora estrogenowego (ER), receptora progesteronowego (PgR) i Ki-67;
8. Pacjentka wyraża zgodę na dostarczenie tkanki nowotworowej i próbek krwi zgodnie z protokołem;

9. Zaleca się, aby funkcje narządowe pacjentki spełniały następujące wymagania, określone przez badacza na podstawie stanu każdej pacjentki:

   1. Morfologia krwi (bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 14 dni): Neutrofile (ANC) ≥1,5×10⁹/L; Płytki krwi (PLT) ≥100×10⁹/L; Hemoglobina (Hb) ≥90 g/L; Leukocyty (WBC) ≥2,5×10⁹/L;
   2. Biochemia krwi: Bilirubina całkowita (TBIL) ≤1,5-krotność górnej granicy normy (ULN); u pacjentek z zespołem Gilberta TBIL ≤2×ULN; Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤2,5×ULN; Kreatynina (Cr) ≤1,5×ULN;
   3. Badania koagulologiczne muszą spełniać następujące kryteria: Czas protrombinowy (PT), czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) i międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5×ULN (dla pacjentek nieprzyjmujących leków przeciwzakrzepowych); u pacjentek przyjmujących leki przeciwzakrzepowe dopuszczalny PT w przewidywanym zakresie dla przepisanych leków;
   4. Echokardiografia serca: Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥55%;
10. Ocena przedoperacyjna wskazuje, że pacjentka prawdopodobnie spełni kryteria operacyjne po leczeniu neoadjuwantowym, jest zdolna do operacji według oceny badacza i może otrzymywać leczenie uzupełniające po operacji;
11. Niekarmiące piersią kobiety z ujemnym testem ciążowym z surowicy lub moczu w ciągu 7 dni przed włączeniem; kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysokoskutecznej antykoncepcji podczas badania i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce leku badawczego;
12. Oczekiwany czas przeżycia ponad 3 miesiące;
13. Badana dobrowolnie wyraża zgodę na udział w badaniu, podpisuje świadomą zgodę i wykazuje dobrą współpracę.

Kryteria wykluczenia:

1. Pacjentki z przerzutowym rakiem piersi;
2. Pacjentki z guzami wieloogniskowymi (guzami zajmującymi więcej niż jeden kwadrant) lub obustronnym rakiem piersi;
3. Pacjentki z wywiadem wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego, takiego jak chemioterapia, leczenie endokrynne, celowana terapia biologiczna HER2 lub wcześniejsza operacja piersi (z wyjątkiem biopsji diagnostycznej w pierwotnym raku piersi);
4. Pacjentki, które miały lub obecnie mają inne nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 3 lat. Wyjątkiem są dwie sytuacje, które można uwzględnić: inne nowotwory leczone pojedynczą operacją i osiągające 5 kolejnych lat przeżycia bez choroby (DFS); wyleczony rak in situ szyjki macicy, nieczerniakowe nowotwory skóry i powierzchowne guzy pęcherza moczowego [Ta (guz nieinwazyjny), Tis (rak in situ) i T1 (guz nacieka blaszkę właściwą)];
5. Pacjentki obecnie otrzymujące leczenie w innych badaniach klinicznych (z wyjątkiem tych w obserwacji przeżycia całkowitego w innym badaniu);
6. Pacjentki, które przebyły poważną operację, biopsję chirurgiczną lub znaczy uraz w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia badawczego (z wyjątkiem biopsji diagnostycznej w pierwotnym raku piersi);
7. Pacjentki z długotrwałymi niegojącymi się ranami lub złamaniami;
8. Pacjentki z historią nadużywania substancji, które nie są w celu abstynencji, lub z zaburzeniami psychicznymi;

9. Badani z jakimikolwiek poważnymi i/lub niekontrolowanymi chorobami, w tym:

   1. Wywiad przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej lub niekontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi >150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi >100 mmHg po leczeniu przeciwnadciśnieniowym);
   2. Wywiad niewydolności serca lub dysfunkcji skurczowej (LVEF < 55%);
   3. Niedokrwienie mięśnia sercowego lub zawał mięśnia sercowego stopnia ≥2, arytmie (w tym mężczyźni QTc≥450 ms, kobiety QTc≥470 ms) i zastoinowa niewydolność serca stopnia ≥2 (klasyfikacja Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego [NYHA]);
   4. Dławica piersiowa wymagająca leczenia przeciwdławicowego;
   5. Klinicznie istotna choroba zastawkowa serca;
   6. Dodatnie wyniki badań przesiewowych w kierunku HCV, HIV, swoistych przeciwciał przeciwkrętkowych, HBsAg oraz poziom HBV DNA we krwi obwodowej przekraczający zakres normy;
10. Obrazowanie (TK lub MRI) wykazuje naciek guza na duże naczynia krwionośne lub według oceny badacza guz z dużym prawdopodobieństwem nacieka duże naczynia i może spowodować śmiertelny krwotok podczas badania;
11. Wywiad aktywnej choroby autoimmunologicznej wymagającej leczenia ogólnoustrojowego (np. lekami modyfikującymi przebieg choroby, kortykosteroidami lub lekami immunosupresyjnymi) w ciągu 2 lat przed rozpoczęciem leczenia badawczego. Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczne kortykosteroidy przy niewydolności nadnerczy lub przysadki) nie jest uważana za leczenie ogólnoustrojowe;
12. Zdiagnozowany niedobór odporności lub otrzymujący ogólnoustrojowe leczenie glikokortykosteroidami lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej (dawka >10 mg/dzień prednizonu lub równoważna) i kontynuujący jej stosowanie w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem;
13. Inne choroby współistniejące, które zakłócałyby planowane leczenie, w tym ciężka dysfunkcja/choroba płuc, aktywna lub niekontrolowana ciężka infekcja (≥stopień 2 infekcji wg CTCAE 5.0);
14. Alergia na jakikolwiek składnik lub substancję pomocniczą leku(ów) badawczych;
15. Udział w innych badaniach klinicznych leków przeciwnowotworowych w ciągu 4 tygodni przed randomizacją;
16. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, kobiety w wieku rozrodczym z dodatnim testem ciążowym na początku badania lub kobiety w wieku rozrodczym niechętne do stosowania skutecznej antykoncepcji przez cały okres badania;
17. Według opinii badacza, pacjentki z chorobami współistniejącymi, które poważnie zagrażają bezpieczeństwu badanych lub wpływają na ukończenie badania, lub z jakiegokolwiek innego powodu uznane za nieodpowiednie do włączenia.