GRK-Biased Activation Via β2-Adrenergic Receptors in Human Skeletal Muscle (GAIN)
G Protein-Coupled Receptor Kinase (GRK)-Biased Signaling Via β2-Adrenergic Receptors and Downstream Activation and Its Role for Protein Synthesis-Regulating Kinases, Function and Receptor Desensitization in Human Skeletal Muscle
This longitudinal mechanistic physiological study examines biased β2-adrenergic receptor (β2-AR) signaling in human skeletal muscle, with emphasis on G protein-coupled receptor kinase (GRK)-mediated pathways. Participants will receive daily oral dosing of the GRK-selective long-acting β2-agonist ATR-258 for 8 weeks. Muscle biopsies and physiological measurements will quantify GRK-, cAMP/PKA-, and β-arrestin-related up- and downstream signaling, fiber-type specificity, and potential receptor desensitization with repeated stimulation along with functional read-outs, tissue distribution, cardiovascular response and tolerability.
A tanulmány áttekintése
Részletes leírás
Healthy men with overweight/obesity will complete an 8-week intervention with daily oral ATR-258 (0.5-2.5 mg/day). On experimental days (Days 1, 15, 29, and 56), β2-AR signaling sensitivity will be assessed before and after stimulation (1-2, 4, and 8 hours) using blood biomarkers, hemodynamics, indirect calorimetry, and lower extremity muscle function/power testing. Muscle biopsies (vastus lateralis) will be obtained at rest and 4 hours after stimulation on Days 1, 29, and 56 to quantify downstream signaling (GRK, cAMP/PKA, β-arrestin), phosphorylation of rpS6/mTOR/Akt, β2-AR content, and muscle fiber morphology.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 2. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
-
Copenhagen, Dánia, 2100
- University of Copenhagen, August Krogh Section for Human & Molecular Physiology
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Leírás
Inclusion Criteria:
- Healthy men
- Age 21-45 years
- BMI 25-35 kg/m^2
- Body fat percentage 25-40%
- Lean Mass Index 14-22
Exclusion Criteria:
- Regular use of or allergy to β2-agonists
- Serious adverse reactions to β2-agonists
- Current smoker
- Regular use of medication (except OTC allergy or analgesics)
- Abnormal ECG before or after β2-AR stimulation
- Hypertension
- Reduced kidney function (eGFR < 90 ml/min/1.73m^2)
- Cardiovascular, metabolic, gastrointestinal, renal, or pulmonary disease
- Psychiatric or neurological disorders affecting compliance/safety reporting
- Cancer history within the last 5 years
- Substance abuse or alcohol intake >14 units/week
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Alapvető tudomány
- Kiosztás: N/A
- Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: ATR-258
Daily oral ATR-258 |
Daily oral ATR-258 for 8 weeks with repeated experimental assessment days (Days 1, 15, 29, 56). |
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Intensity of β2-AR downstream signaling pathways (e.g. GRK, cAMP/PKA, β-arrestin, rpS6) in type I and type II muscle fibers
Időkeret: Before and 4 hours after ATR-258 ingestion on day 1, 29, and 56.
|
Assessed in vastus lateralis biopsies at rest |
Before and 4 hours after ATR-258 ingestion on day 1, 29, and 56.
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Phosphorylation of rpS6, mTOR, and Akt in type I and type II muscle fibers
Időkeret: Day 1, 29 and, 56.
|
In response to ATR-258 ingestion |
Day 1, 29 and, 56.
|
|
Lean/fat mass
Időkeret: Day 1, 15, 29, and 56
|
Measured by DXA scan |
Day 1, 15, 29, and 56
|
|
Muscle function
Időkeret: Pre and post 8 weeks of daily ATR-258 ingestion. Post visit conducted 2-5 days after last day of ATR-258 ingestion.
|
Participants will perform lower extremity peak exercise and a one-legged knee-extensor exercise protocol to exhaustion before and after the full intervention to assess muscle power and endurance |
Pre and post 8 weeks of daily ATR-258 ingestion. Post visit conducted 2-5 days after last day of ATR-258 ingestion.
|
|
Peripheral glucose clearance including OGTT-derived outcomes
Időkeret: Pre and post 8 weeks of daily ATR-258 ingestion. Post visit conducted 2-5 days after last day of ATR-258 ingestion.
|
Pre and post 8 weeks of daily ATR-258 ingestion. Post visit conducted 2-5 days after last day of ATR-258 ingestion.
|
|
|
β2-adrenergic receptor content in type I and type II muscle fibers
Időkeret: On day 1, 29 and 56
|
Measured by western blotting |
On day 1, 29 and 56
|
|
Resting metabolic rate (incl. carbohydrate and fat oxidation)
Időkeret: Before and 1, 2, 4 and 8 hours after ATR-258 ingestion on day 1, 15, 29, and 56.
|
Measured by indirect calorimetry |
Before and 1, 2, 4 and 8 hours after ATR-258 ingestion on day 1, 15, 29, and 56.
|
|
Femoral arterial blood flow
Időkeret: Before and 1, 2, 4 and 8 hours after ATR-258 ingestion on day 1, 15, 29, and 56.
|
Measured by Doppler. |
Before and 1, 2, 4 and 8 hours after ATR-258 ingestion on day 1, 15, 29, and 56.
|
|
Continous ECG and heart rate
Időkeret: A 5-day baseline period, and day 1-5, day 15-20, and day 29-34 of ATR-258 administration.
|
Participants will wear a Holter-device for 4 x 5 days to continuously measure ECG and heart rate. The periods will be after the screening (baseline period), and after trial days on Day 1, 15, and 29. |
A 5-day baseline period, and day 1-5, day 15-20, and day 29-34 of ATR-258 administration.
|
|
Muscle fiber cross-sectional area (type I and type II)
Időkeret: Day 1, 29, and 56
|
Measured by histochemical analysis |
Day 1, 29, and 56
|
|
Maximal electrically-stimulated muscle force development and relaxation
Időkeret: Pre and post 8 weeks of daily ATR-258 ingestion. Post visit conducted 2-5 days after last day of ATR-258 ingestion.
|
Isometric quadriceps. Measured seated with leg in 90 degree angle and attached to strain gauge. |
Pre and post 8 weeks of daily ATR-258 ingestion. Post visit conducted 2-5 days after last day of ATR-258 ingestion.
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Becsült)
A tanulmány befejezése (Becsült)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- ATR
- H-25045258 (Egyéb azonosító: Danish Ethics Board)
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .