GRK-Biased Activation Via β2-Adrenergic Receptors in Human Skeletal Muscle (GAIN)
G Protein-Coupled Receptor Kinase (GRK)-Biased Signaling Via β2-Adrenergic Receptors and Downstream Activation and Its Role for Protein Synthesis-Regulating Kinases, Function and Receptor Desensitization in Human Skeletal Muscle
This longitudinal mechanistic physiological study examines biased β2-adrenergic receptor (β2-AR) signaling in human skeletal muscle, with emphasis on G protein-coupled receptor kinase (GRK)-mediated pathways. Participants will receive daily oral dosing of the GRK-selective long-acting β2-agonist ATR-258 for 8 weeks. Muscle biopsies and physiological measurements will quantify GRK-, cAMP/PKA-, and β-arrestin-related up- and downstream signaling, fiber-type specificity, and potential receptor desensitization with repeated stimulation along with functional read-outs, tissue distribution, cardiovascular response and tolerability.
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Healthy men with overweight/obesity will complete an 8-week intervention with daily oral ATR-258 (0.5-2.5 mg/day). On experimental days (Days 1, 15, 29, and 56), β2-AR signaling sensitivity will be assessed before and after stimulation (1-2, 4, and 8 hours) using blood biomarkers, hemodynamics, indirect calorimetry, and lower extremity muscle function/power testing. Muscle biopsies (vastus lateralis) will be obtained at rest and 4 hours after stimulation on Days 1, 29, and 56 to quantify downstream signaling (GRK, cAMP/PKA, β-arrestin), phosphorylation of rpS6/mTOR/Akt, β2-AR content, and muscle fiber morphology.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Copenhagen, Дания, 2100
- University of Copenhagen, August Krogh Section for Human & Molecular Physiology
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Inclusion Criteria:
- Healthy men
- Age 21-45 years
- BMI 25-35 kg/m^2
- Body fat percentage 25-40%
- Lean Mass Index 14-22
Exclusion Criteria:
- Regular use of or allergy to β2-agonists
- Serious adverse reactions to β2-agonists
- Current smoker
- Regular use of medication (except OTC allergy or analgesics)
- Abnormal ECG before or after β2-AR stimulation
- Hypertension
- Reduced kidney function (eGFR < 90 ml/min/1.73m^2)
- Cardiovascular, metabolic, gastrointestinal, renal, or pulmonary disease
- Psychiatric or neurological disorders affecting compliance/safety reporting
- Cancer history within the last 5 years
- Substance abuse or alcohol intake >14 units/week
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Фундаментальная наука
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: ATR-258
Daily oral ATR-258 |
Daily oral ATR-258 for 8 weeks with repeated experimental assessment days (Days 1, 15, 29, 56). |
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Intensity of β2-AR downstream signaling pathways (e.g. GRK, cAMP/PKA, β-arrestin, rpS6) in type I and type II muscle fibers
Временное ограничение: Before and 4 hours after ATR-258 ingestion on day 1, 29, and 56.
|
Assessed in vastus lateralis biopsies at rest |
Before and 4 hours after ATR-258 ingestion on day 1, 29, and 56.
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Phosphorylation of rpS6, mTOR, and Akt in type I and type II muscle fibers
Временное ограничение: Day 1, 29 and, 56.
|
In response to ATR-258 ingestion |
Day 1, 29 and, 56.
|
|
Lean/fat mass
Временное ограничение: Day 1, 15, 29, and 56
|
Measured by DXA scan |
Day 1, 15, 29, and 56
|
|
Muscle function
Временное ограничение: Pre and post 8 weeks of daily ATR-258 ingestion. Post visit conducted 2-5 days after last day of ATR-258 ingestion.
|
Participants will perform lower extremity peak exercise and a one-legged knee-extensor exercise protocol to exhaustion before and after the full intervention to assess muscle power and endurance |
Pre and post 8 weeks of daily ATR-258 ingestion. Post visit conducted 2-5 days after last day of ATR-258 ingestion.
|
|
Peripheral glucose clearance including OGTT-derived outcomes
Временное ограничение: Pre and post 8 weeks of daily ATR-258 ingestion. Post visit conducted 2-5 days after last day of ATR-258 ingestion.
|
Pre and post 8 weeks of daily ATR-258 ingestion. Post visit conducted 2-5 days after last day of ATR-258 ingestion.
|
|
|
β2-adrenergic receptor content in type I and type II muscle fibers
Временное ограничение: On day 1, 29 and 56
|
Measured by western blotting |
On day 1, 29 and 56
|
|
Resting metabolic rate (incl. carbohydrate and fat oxidation)
Временное ограничение: Before and 1, 2, 4 and 8 hours after ATR-258 ingestion on day 1, 15, 29, and 56.
|
Measured by indirect calorimetry |
Before and 1, 2, 4 and 8 hours after ATR-258 ingestion on day 1, 15, 29, and 56.
|
|
Femoral arterial blood flow
Временное ограничение: Before and 1, 2, 4 and 8 hours after ATR-258 ingestion on day 1, 15, 29, and 56.
|
Measured by Doppler. |
Before and 1, 2, 4 and 8 hours after ATR-258 ingestion on day 1, 15, 29, and 56.
|
|
Continous ECG and heart rate
Временное ограничение: A 5-day baseline period, and day 1-5, day 15-20, and day 29-34 of ATR-258 administration.
|
Participants will wear a Holter-device for 4 x 5 days to continuously measure ECG and heart rate. The periods will be after the screening (baseline period), and after trial days on Day 1, 15, and 29. |
A 5-day baseline period, and day 1-5, day 15-20, and day 29-34 of ATR-258 administration.
|
|
Muscle fiber cross-sectional area (type I and type II)
Временное ограничение: Day 1, 29, and 56
|
Measured by histochemical analysis |
Day 1, 29, and 56
|
|
Maximal electrically-stimulated muscle force development and relaxation
Временное ограничение: Pre and post 8 weeks of daily ATR-258 ingestion. Post visit conducted 2-5 days after last day of ATR-258 ingestion.
|
Isometric quadriceps. Measured seated with leg in 90 degree angle and attached to strain gauge. |
Pre and post 8 weeks of daily ATR-258 ingestion. Post visit conducted 2-5 days after last day of ATR-258 ingestion.
|
Соавторы и исследователи
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- ATR
- H-25045258 (Другой идентификатор: Danish Ethics Board)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .