GRK-Biased Activation Via β2-Adrenergic Receptors in Human Skeletal Muscle (GAIN)
G Protein-Coupled Receptor Kinase (GRK)-Biased Signaling Via β2-Adrenergic Receptors and Downstream Activation and Its Role for Protein Synthesis-Regulating Kinases, Function and Receptor Desensitization in Human Skeletal Muscle
This longitudinal mechanistic physiological study examines biased β2-adrenergic receptor (β2-AR) signaling in human skeletal muscle, with emphasis on G protein-coupled receptor kinase (GRK)-mediated pathways. Participants will receive daily oral dosing of the GRK-selective long-acting β2-agonist ATR-258 for 8 weeks. Muscle biopsies and physiological measurements will quantify GRK-, cAMP/PKA-, and β-arrestin-related up- and downstream signaling, fiber-type specificity, and potential receptor desensitization with repeated stimulation along with functional read-outs, tissue distribution, cardiovascular response and tolerability.
Przegląd badań
Szczegółowy opis
Healthy men with overweight/obesity will complete an 8-week intervention with daily oral ATR-258 (0.5-2.5 mg/day). On experimental days (Days 1, 15, 29, and 56), β2-AR signaling sensitivity will be assessed before and after stimulation (1-2, 4, and 8 hours) using blood biomarkers, hemodynamics, indirect calorimetry, and lower extremity muscle function/power testing. Muscle biopsies (vastus lateralis) will be obtained at rest and 4 hours after stimulation on Days 1, 29, and 56 to quantify downstream signaling (GRK, cAMP/PKA, β-arrestin), phosphorylation of rpS6/mTOR/Akt, β2-AR content, and muscle fiber morphology.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 2
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
-
Copenhagen, Dania, 2100
- University of Copenhagen, August Krogh Section for Human & Molecular Physiology
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Opis
Inclusion Criteria:
- Healthy men
- Age 21-45 years
- BMI 25-35 kg/m^2
- Body fat percentage 25-40%
- Lean Mass Index 14-22
Exclusion Criteria:
- Regular use of or allergy to β2-agonists
- Serious adverse reactions to β2-agonists
- Current smoker
- Regular use of medication (except OTC allergy or analgesics)
- Abnormal ECG before or after β2-AR stimulation
- Hypertension
- Reduced kidney function (eGFR < 90 ml/min/1.73m^2)
- Cardiovascular, metabolic, gastrointestinal, renal, or pulmonary disease
- Psychiatric or neurological disorders affecting compliance/safety reporting
- Cancer history within the last 5 years
- Substance abuse or alcohol intake >14 units/week
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Podstawowa nauka
- Przydział: Nie dotyczy
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: ATR-258
Daily oral ATR-258 |
Daily oral ATR-258 for 8 weeks with repeated experimental assessment days (Days 1, 15, 29, 56). |
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Intensity of β2-AR downstream signaling pathways (e.g. GRK, cAMP/PKA, β-arrestin, rpS6) in type I and type II muscle fibers
Ramy czasowe: Before and 4 hours after ATR-258 ingestion on day 1, 29, and 56.
|
Assessed in vastus lateralis biopsies at rest |
Before and 4 hours after ATR-258 ingestion on day 1, 29, and 56.
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Phosphorylation of rpS6, mTOR, and Akt in type I and type II muscle fibers
Ramy czasowe: Day 1, 29 and, 56.
|
In response to ATR-258 ingestion |
Day 1, 29 and, 56.
|
|
Lean/fat mass
Ramy czasowe: Day 1, 15, 29, and 56
|
Measured by DXA scan |
Day 1, 15, 29, and 56
|
|
Muscle function
Ramy czasowe: Pre and post 8 weeks of daily ATR-258 ingestion. Post visit conducted 2-5 days after last day of ATR-258 ingestion.
|
Participants will perform lower extremity peak exercise and a one-legged knee-extensor exercise protocol to exhaustion before and after the full intervention to assess muscle power and endurance |
Pre and post 8 weeks of daily ATR-258 ingestion. Post visit conducted 2-5 days after last day of ATR-258 ingestion.
|
|
Peripheral glucose clearance including OGTT-derived outcomes
Ramy czasowe: Pre and post 8 weeks of daily ATR-258 ingestion. Post visit conducted 2-5 days after last day of ATR-258 ingestion.
|
Pre and post 8 weeks of daily ATR-258 ingestion. Post visit conducted 2-5 days after last day of ATR-258 ingestion.
|
|
|
β2-adrenergic receptor content in type I and type II muscle fibers
Ramy czasowe: On day 1, 29 and 56
|
Measured by western blotting |
On day 1, 29 and 56
|
|
Resting metabolic rate (incl. carbohydrate and fat oxidation)
Ramy czasowe: Before and 1, 2, 4 and 8 hours after ATR-258 ingestion on day 1, 15, 29, and 56.
|
Measured by indirect calorimetry |
Before and 1, 2, 4 and 8 hours after ATR-258 ingestion on day 1, 15, 29, and 56.
|
|
Femoral arterial blood flow
Ramy czasowe: Before and 1, 2, 4 and 8 hours after ATR-258 ingestion on day 1, 15, 29, and 56.
|
Measured by Doppler. |
Before and 1, 2, 4 and 8 hours after ATR-258 ingestion on day 1, 15, 29, and 56.
|
|
Continous ECG and heart rate
Ramy czasowe: A 5-day baseline period, and day 1-5, day 15-20, and day 29-34 of ATR-258 administration.
|
Participants will wear a Holter-device for 4 x 5 days to continuously measure ECG and heart rate. The periods will be after the screening (baseline period), and after trial days on Day 1, 15, and 29. |
A 5-day baseline period, and day 1-5, day 15-20, and day 29-34 of ATR-258 administration.
|
|
Muscle fiber cross-sectional area (type I and type II)
Ramy czasowe: Day 1, 29, and 56
|
Measured by histochemical analysis |
Day 1, 29, and 56
|
|
Maximal electrically-stimulated muscle force development and relaxation
Ramy czasowe: Pre and post 8 weeks of daily ATR-258 ingestion. Post visit conducted 2-5 days after last day of ATR-258 ingestion.
|
Isometric quadriceps. Measured seated with leg in 90 degree angle and attached to strain gauge. |
Pre and post 8 weeks of daily ATR-258 ingestion. Post visit conducted 2-5 days after last day of ATR-258 ingestion.
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Szacowany)
Ukończenie studiów (Szacowany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- ATR
- H-25045258 (Inny identyfikator: Danish Ethics Board)
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .