Az első vonalú Pirtobrutinibkezelésben részesülő CLL/SLL immunprofilozása

-Ahhoz, hogy egy személy jogosult legyen a tanulmányban való részvételre, a következő feltételek mindegyikének teljesülnie kell:

1. Nyilatkozott hajlandóság minden vizsgálati eljárás betartására
2. Életkor >=18 év

3. CLL vagy SLL megerősített diagnózisa a Nemzetközi CLL Műhely (iwCLL) irányelvei szerint

   1. CD5, CD19, CD20 és CD23 együttes expressziója és könnyűlánc-restrikció; a CD23 halvány vagy negatív expresszió elfogadható, amennyiben a többi paraméter összhangban van a CLL diagnózissal.
   2. CLL: klonális B-limfocitózis >=5 000 sejt/mL

   VAGY

   SLL: nyirokcsomó-megnagyobbodás CLL szövettani képével, de nem leukémiás, <5 000 sejt/mL

4. iwCLL irányelvek szerinti kezelést igénylő aktív betegség

5. Mérhető betegség, amelyet a következők legalább egyike jellemez:

   1. Nyirokcsomó-megnagyobbodás: legalább 1 nyirokcsomó, amelynek legnagyobb átmérője >=1,5 cm
   2. Lépnagyobbodás: lép >13 cm koponya-farok hosszúságban
   3. Limfocitózis: >=5 000 B-sejt/mikroL
   4. Csontvelő-infiltáció: CLL >= 30%-a az összes sejtnek
6. Korábban kezeletlen CLL, legalább 1 nyirokcsomóval, amely alkalmas tűbiopsziára
7. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményállapota 0-2.

8. A beteg megfelelő szervfunkcióval rendelkezik az alábbi kritériumok mindegyikére vonatkozóan, az alábbiak szerint meghatározva:

   • Rendszer: Máj

     • Laboratóriumi érték: ALT vagy AST: <= 3 x FÉ vagy <= 5 x FÉ dokumentált májérintettség esetén
     • Laboratóriumi érték: Teljes bilirubin: <= 1,5 x FÉ vagy <= 3 x FÉ dokumentált májérintettség és/vagy Gilbert-kór esetén

   • Rendszer: Vese

     --Laboratóriumi érték: Szerum kreatinin: Számított kreatinin clearance >= 30 ml/perc a Cockcroft/Gault képlet szerint: [(140-életkor) x testtömeg (kg) x 0,85 (nő esetén)]/ [szerum kreatinin (mg/dL) x 72]

   • Rendszer: Hematológiai

     • Laboratóriumi érték: Hemoglobin: >= 8 g/dL (>= 80 g/L)
     • Laboratóriumi érték: ANC: >= 0,75 x 10^9/L
     • Laboratóriumi érték: Trombocita: >= 50 x 10^9/L

   Megjegyzések:

   Hgb és trombocita: transzfúzióktól függetlenül a Szűrési értékelés előtti 7 napon belül.

   ANC: növekedési faktor támogatástól függetlenül a Szűrési értékelés előtti 7 napon belül.

   A kritériumoknak C1D1-én teljesülniük kell transzfúzió/G-CSF nélkül az értékelés előtti 7 napon belül.

   Rövidítések: ALT = alanin-aminotranszferáz; ANC = abszolút neutrofil szám; AST = aszpartát-aminotranszferáz; FÉ = felső határérték.

9. Megfelelő véralvadás, amely az aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) vagy parciális tromboplasztin idő (PTT) és protrombin (PT) vagy nemzetközi normalizált arány (INR) nem nagyobb, mint 1,5 x FÉ.
10. WOCBP és partnereik hajlandósága, hogy a kezelés időtartama alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 1 hónapig hatékony fogamzásgátlási módszereket alkalmazzanak.
11. Képesség szájon át szedett gyógyszer bevitelére és hajlandóság a vizsgálati gyógyszerrend betartására
12. Egyetértés az Életmódszempontok betartására a vizsgálat teljes időtartama alatt
13. Képes megérteni és hajlandó aláírni egy írott tájékoztatott beleegyező nyilatkozatot.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK

1. Richter-transzformáció diagnózisa
2. Dokumentált CNS érintettség
3. Terhesség vagy tervezés terhességre a vizsgálat alatt vagy a vizsgálati kezelés utolsó adagjától számított 1 hónapon belül. WOCBP-nek negatív szerum terhességi tesztet kell mutatnia.
4. Szoptatás vagy tervezés szoptatásra a vizsgálat alatt vagy a vizsgálati kezelés utolsó adagjától számított 1 héten belül.
5. Ismert aktív citomegalovírus (CMV) fertőzés. Ismeretlen vagy negatív státusz esetén jogosultak.

6. Ismert aktív hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzés az alábbi kritériumok alapján:

   1. A pozitív hepatitis B felületi antigén (HBsAg) mutató betegek ki vannak zárva.
   2. A pozitív hepatitis B mag antigén (anti-HBc) és negatív HBsAg mutató betegek negatív hepatitis B polimeráz láncreakció (PCR) értékelést igényelnek a randomizálás előtt.
   3. A HBV DNS PCR pozitív betegek ki lesznek zárva.
7. Hepatitis C vírus (HCV): pozitív hepatitis C antitest. Ha pozitív hepatitis C antitest eredmény, a betegnek negatív eredményt kell mutatnia hepatitis C ribonukleinsav (RNA) szempontjából a randomizálás előtt. A hepatitis C RNA pozitív betegek ki lesznek zárva.
8. A pozitív Humán Immunhiány Vírus (HIV) tesztet mutató és észlelhető vírusterheléssel és/vagy CD4 szám <350 mutató betegek ki vannak zárva az opportunista fertőzések kockázata miatt mind HIV, mind BTK gátlók esetén. Jogosult HIV-vel rendelkező betegeknek stabilnak kell lenniük antiretrovirális terápián >=4 héttel a vizsgálatba lépés előtt. Ismeretlen HIV státuszú betegek esetén HIV tesztelést kell végezni a Szűrés során, és az eredménynek negatívnak kell lennie a bevonáshoz.
9. Klinikailag jelentős aktív malabszorpciós szindróma vagy más állapot, amely valószínűleg befolyásolja a vizsgálati gyógyszer gastrointestinalis (GI) felszívódását. (pl., gyomorbetegítés, gasztrektómia).
10. Egyéb klinikailag jelentős kontrollálatlan állapot(ok) bizonyítéka, beleértve, de nem kizárólagosan, kontrollálatlan szisztémás bakteriális, vírusos, gombás vagy parazita fertőzést (kivéve gomba körömfertőzést), vagy más klinikailag jelentős aktív betegségfolyamatot, amely a vizsgáló és orvosi monitor véleménye szerint kockázatot jelenthet a beteg részvételére. Krónikus állapotok szűrése nem szükséges.
11. Stroke vagy intracranialis vérzés a szűrés előtti 6 hónapon belül
12. Hipertenzív sürgősség vagy vészhelyzet

13. Aktív, klinikailag jelentéses kardiovaszkuláris betegség, beleértve:

    • Instabil angina vagy akut coronariás szindróma a szűrés előtti utolsó 2 hónapban
    • LVEF dokumentáció bármilyen módszerrel <= 40% a szűrés előtti 12 hónapban
    • Kontrollálatlan vagy tünetes arrhythmiák
    • 3. vagy 4. osztályú congestív szívbetegség a New York Heart Association Funkcionális Osztályozás szerint
    • Myocardiális infarktus, instabil angina vagy akut coronariás szindróma a szűrés előtti 3 hónapon belül.
    • Szívritmusra korrigált QT intervallum (QTcF) meghosszabbodása > 470 msec. QTcF a Fridericia képlet (QTcF) szerint számítva: QTcF=QT/(RR^0,33)

    Gyanított gyógyszer-indukált QTcF meghosszabbodás korrekciója megkísérelhető a vizsgáló megítélése szerint és csak akkor, ha klinikailag biztonságos a káros gyógyszer abbahagyásával vagy egy másik, nem ismert QTcF meghosszabbodással járó gyógyszerre váltással.

    - Alapul szolgáló ágblokk (BBB) korrekciója megengedett.

    Megjegyzés: Pacemakerrel rendelkező betegek jogosultak, ha nincs történetük ájulásról vagy klinikailag releváns arrhythmiákról a pacemaker használata közben

14. Ismert allergia/érzékenység a pirtobrutinibre vagy bármely kiegészítő anyagra (hidroxipropil-metilcellulóz-acetát-szukcinát, mikrokristályos cellulóz, mannitol, nátrium-keményítő-glikolát és magnézium-sztearát).
15. Vérzési diathesis története (pl. von Willebrand-kór vagy hemofília)
16. Élő vakcinát vagy élő-legyengített vakcinát kapott a pirtobrutinib első adagja előtti 28 napon belül. Ölött vakcinák beadása megengedett.
17. A varfarinnal vagy más K-vitamin antagonista terápiás antikoagulációt igénylő betegek ki vannak zárva. Közvetlen orális antikoagulánsok (DOAC) megengedettek.
18. Primér immunhiány diagnózisa vagy krónikus szisztémás szteroid terápiát kap (prednizolon ekvivalens napi >20 mg dózisban) vagy bármely más formájú immunszuppresszív terápiát a vizsgálati gyógyszer első adagja előtti 7 napon belül.
19. Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben, kivéve pótló terápiát (pl., tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid)
20. Aktív kontrollálatlan autoimmun citopenia (pl., autoimmun hemolitikus anémia [AIHA], idiopátiás trombocitopéniás purpura [ITP]), amelyre új terápiát vezettek be vagy meglévő terápiát fokozták a vizsgálati bevonás előtti 4 héten belül megfelelő vérkép fenntartása érdekében.

21. Aktív másodlagos malignitás, hacsak nem remisszióban van és várható élettartam >2 év.

    Megjegyzés: A résztvevők jogosultak, ha prosztatarákuk aktív megfigyelés vagy megfigyelés alatt áll.

22. Nem épült fel megfelelően 4 héttel a nagyobb műtét után vagy folyamatos sebészi szövődmények vannak.
23. Ismert pszichiátriai vagy szerhasználati zavarai vannak, amelyek beavatkozhatnak a vizsgálat követelményeivel való együttműködésbe.
24. Bármely állapot, terápia, laboratóriumi rendellenesség vagy más körülmény története vagy jelenlegi bizonyítéka, amely összezavarhatja a vizsgálat eredményeit, beavatkozhat a résztvevő teljes időtartamú részvételébe, úgy hogy a kezelő vizsgáló véleménye szerint nem a résztvevő legjobb érdeke a részvétel.