Ensilinjan pirtobrutiniinibillä hoidetun CLL:n/SLL:n immunoprofiili

-Tämän tutkimukseen osallistumisen edellytyksenä on, että henkilön on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit:

1. Ilmoitettu halukkuus noudattaa kaikkia tutkimusmenettelyjä
2. Ikä >=18 vuotta

3. Vahvistettu CLL:n tai SLL:n diagnoosi kansainvälisten CLL-työpajojen (iwCLL) ohjeiden mukaisesti

   1. CD5:n, CD19:n, CD20:n ja CD23:n yhteisilmentymä ja kevytketjurajoitus; CD23:n himmeä tai negatiivinen ilmentymä on hyväksyttävää, kunhan muut parametrit ovat yhdenmukaiset CLL-diagnoosin kanssa.
   2. CLL: kloonaalinen B-lymfosytoosi >=5 000 solua/ml

   TAI

   SLL: lymfadenopatia CLL:n kudosmorfologialla, mutta ei leukeminen, <5 000 solua/ml

4. Aktiivinen sairaus, joka vaatii hoitoa iwCLL-ohjeiden mukaisesti

5. Mittaava sairaus, jolle on ominaista >=1 seuraavista:

   1. Lymfadenopatia: >=1 imusolmuke, jonka suurin halkaisija on >=1,5 cm
   2. Splenomegalia: perna, jonka kranio-kaudaalinen pituus on >13 cm
   3. Lymfosytoosi: >=5 000 B-solua/mikroL
   4. Luuydintunkeutuma: CLL muodostaa >=30 % kaikista soluista
6. Aikaisemmin hoitamaton CLL, jossa on >=1 imusolmuke, johon voidaan tehdä neulanäytekohdebiopsia
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskyvyn tila 0–2.

8. Potilaalla on riittävä elinjärjestelmien toiminta kaikille alla määritellyille kriteereille:

   • Järjestelmä: Maksa

     • Laboratorioarvo: ALT tai AST: <= 3 × yläraja (ULN) tai <= 5 × ULN, jos maksavaurio on dokumentoitu
     • Laboratorioarvo: Kokonaisbilirubiini: <= 1,5 × ULN tai <= 3 × ULN, jos maksavaurio ja/tai Gilbertin tauti on dokumentoitu

   • Järjestelmä: Munuaiset

     --Laboratorioarvo: Seerumin kreatiniini: Laskettu kreatiniinipuhdistus >= 30 ml/min Cockcroft/Gault-kaavan mukaisesti: [(140-ikä) × paino (kg) × 0,85 (jos nainen)] / [seerumin kreatiniini (mg/dl) × 72]

   • Järjestelmä: Hematologinen

     • Laboratorioarvo: Hemoglobiini: >= 8 g/dl (>= 80 g/l)
     • Laboratorioarvo: ANC: >= 0,75 × 10^9/l
     • Laboratorioarvo: Trombosyytit: >= 50 × 10^9/l

   Huomautukset:

   Hgb ja trombosyytit: riippumaton verensiirroista 7 päivän sisällä seulonnan arvioinnista.

   ANC: riippumaton kasvutekijätuesta 7 päivän sisällä seulonnan arvioinnista.

   Kriteerien on täytyttävä C1D1:llä ilman verensiirtoa/G-CSF:tä 7 päivän sisällä arvioinnista.

   Lyhenteet: ALT = alaniiniaminotransferaasi; ANC = absoluuttinen neutrofiilimäärä; AST = aspartaattiaminotransferaasi; ULN = yläraja.

9. Riittävä veren hyytyvyys, määriteltynä aktivoituna osittaisena tromboplastiiniaikana (aPTT) tai osittaisena tromboplastiiniaikana (PTT) ja protrombiinina (PT) tai kansainvälisenä normalisoituna suhteena (INR), joka ei ole yli 1,5 × ULN.
10. WOCBP:n ja heidän kumppaniensa halukkuus noudattaa erittäin tehokkaita ehkäisykeinoja hoidon ajan ja 1 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
11. Kyky ottaa suun kautta lääkkeitä ja halukkuus noudattaa tutkimuslääkitystä
12. Sitoutuminen elämäntapaharkintoihin koko tutkimuksen ajan
13. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoon perustuva suostumuslomake.

POISSULKEVAT KRIITEERIT

1. Richterin transformaation diagnoosi
2. Dokumentoitu CNS-vaurio
3. Raskaus tai suunnitelma tulla raskaaksi tutkimuksen aikana tai 1 kuukauden sisällä viimeisestä tutkimuslääkkeen annoksesta. WOCBP:n on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti.
4. Imetys tai suunnitelma imettää tutkimuksen aikana tai 1 viikon sisällä viimeisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
5. Tunnettu aktiivinen sytomegalovirus (CMV) -infektio. Tuntematon tai negatiivinen tila kelpaa.

6. Tunnettu aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) -infektio alla olevien kriteerien perusteella:

   1. Potilaat, joilla on positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg), suljetaan pois.
   2. Potilaat, joilla on positiivinen hepatiitti B -ydinantigeeni (anti-HBc) ja negatiivinen HBsAg, vaativat negatiivisen hepatiitti B -polymersaasiketjureaktion (PCR) arvion ennen satunnaistamista.
   3. Potilaat, joilla on HBV-DNA-PCR-positiivinen, suljetaan pois.
7. Hepatiitti C -virus (HCV): positiivinen hepatiitti C -antigeeni. Jos hepatiitti C -antigeenitulos on positiivinen, potilaan on oltava negatiivinen hepatiitti C -ribonukleiinihappo (RNA) -tulos ennen satunnaistamista. Potilaat, joilla on hepatiitti C -RNA-positiivinen, suljetaan pois.
8. Potilaat, joilla on positiivinen HIV-testi ja havaittava viruskuorma ja/tai CD4-määrä <350, suljetaan pois opportunististen infektioiden riskin vuoksi sekä HIV:n että BTK-estäjien kanssa. Kelvollisilla HIV-potilailla on oltava vakaa antiretroviraalinen hoito >=4 viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista. Potilaille, joilla on tuntematon HIV-tila, HIV-testaus suoritetaan seulonnassa, ja tuloksen on oltava negatiivinen osallistumista varten.
9. Kliinisesti merkittävä aktiivinen malabsorptio-oireyhtymä tai muu tila, joka todennäköisesti vaikuttaa tutkimuslääkkeen imeytymiseen suolistossa. (esim. mahalaukun ohitusleikkaus, gastrektomia).
10. Merkkejä muista kliinisesti merkittävistä hallitsemattomista tiloista, mukaan lukien mutta ei rajoittuen hallitsemattomaan systemaattiseen bakteeri-, virus-, sieni- tai loistartuntaan (paitsi sienikynsitulehdus), tai muista kliinisesti merkittävistä aktiivisista sairausprosesseista, jotka tutkijan ja lääketieteellisen valvojan mielestä saattavat aiheuttaa riskin potilaan osallistumiselle. Kroonisten tilojen seulontaa ei vaadita.
11. Aivohalvaus tai aivoverenvuoto 6 kuukauden sisällä seulonnasta
12. Hypertensiivinen kiireellinen tilanne

13. Aktiivinen, kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonitauti, mukaan lukien:

    • Epävakaa rintakipu tai akuutti sepelvaltimotautioireyhtymä 2 kuukauden sisällä ennen seulontaa
    • Dokumentoitu LVEF millä tahansa menetelmällä <= 40 % 12 kuukauden sisällä ennen seulontaa
    • Hallitsematon tai oireileva rytmihäiriö
    • Luokan 3 tai 4 sydämen vajaatoiminta New York Heart Association -toiminnallisen luokituksen mukaan
    • Sydäninfarkti, epävakaa rintakipu tai akuutti sepelvaltimotautioireyhtymä 3 kuukauden sisällä seulonnasta.
    • Sykevakioitu QT-välin pidentyminen (QTcF) > 470 ms. QTcF lasketaan Friderician kaavalla (QTcF): QTcF = QT / (RR^0,33)

    Epäillyn lääkeaineen aiheuttaman QTcF-pidentymisen korjaamista voidaan yrittää tutkijan harkinnan mukaan ja vain, jos se on kliinisesti turvallista, joko lopettamalla aiheuttava lääke tai vaihtamalla toiseen lääkkeeseen, jota ei tiedetä liittyvän QTcF-pidentymiseen.

    - Korjaus taustalla olevaan haarahermon estoon (BBB) sallitaan.

    Huom: Potilaat, joilla on sydämentahdistin, ovat kelvollisia, jos heillä ei ole ollut pyörtymistä tai kliinisesti merkittäviä rytmihäiriöitä tahdistinta käyttäessä.

14. Tunnettu allergia/herkkyys pirtobrutinibille tai mille tahansa apuaineista (hydroksipropyylimetyyliselluloosa-asetaattisukkinaatti, mikrokiteinen selluloosa, mannitoli, natriumtärkkelysglykolaatti ja magnesiumstearaatti).
15. Verenvuototaipumus (esim. von Willebrandin tauti tai hemofilia)
16. On saanut elävän rokotteet tai elävät heikennetyt rokotteet 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä pirtobrutinib-annosta. Tapporokotteiden antaminen on sallittua.
17. Potilaat, jotka vaativat terapeuttista antikoagulaatiota warfariinilla tai muulla K-vitamiinivastaisella aineella, suljetaan pois. Suorat suun kautta otettavat antikoagulantit (DOAC) ovat sallittuja.
18. Primääri-immunokato-oireyhtymän diagnoosi tai krooninen systemaattinen steroidihoidon saanti (annoksena >20 mg päivässä prednisoloniekvivalenttina) tai mikä tahansa muu immuniteettia alentava hoito 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
19. On aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systemaattista hoitoa viimeisten 2 vuoden aikana paitsi korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidi)
20. Aktiivinen hallitsematon autoimmuuni sytopenia (esim. autoimmuuni hemolyyttinen anemia [AIHA], idiopaattinen trombosytopeeninen purppura [ITP]), jossa uutta hoitoa on aloitettu tai olemassa olevaa hoitoa on lisätty 4 viikon sisällä ennen tutkimukseen osallistumista riittävien verimäärien ylläpitämiseksi.

21. Aktiivinen toissijainen pahanlaatuinen kasvain, ellei se ole remissiossa ja odotettu elinikä >2 vuotta.

    Huom: Osallistujat ovat kelvollisia, jos heillä on eturauhassyöpä aktiivisen valvonnan tai tarkkailun alla.

22. Ei ole toipunut riittävästi 4 viikon sisällä suuresta leikkauksesta tai on jatkuvia leikkauskomplikaatioita.
23. On tunnettuja mielenterveys- tai päihdeongelmia, jotka häiritsisivät yhteistyötä tutkimuksen vaatimusten kanssa.
24. On historiaa tai nykyisiä merkkejä mistä tahansa tilasta, hoidosta, laboratorioepänormaalista tai muusta seikasta, joka saattaa hämärtää tutkimuksen tuloksia, häiritä osallistujan osallistumista koko tutkimuksen ajan, niin että osallistuminen ei ole osallistujan parhaaksi hoidon antavan tutkijan mielestä.