Imunitní profilace CLL/SLL léčených první linií pirtobrutinibem

-Aby se mohl jedinec účastnit této studie, musí splňovat všechna následující kritéria:

1. Prohlášená ochota dodržovat všechny studijní postupy
2. Věk >=18 let

3. Potvrzená diagnóza CLL nebo SLL podle pokynů International Workshop on CLL (iwCLL)

   1. Společná exprese CD5, CD19, CD20 a CD23 a restrikce lehkých řetězců; slabá nebo negativní exprese CD23 je přijatelná, pokud ostatní parametry odpovídají diagnóze CLL.
   2. CLL: klonální B-lymfocytóza >=5 000 buněk/ml

   NEBO

   SLL: lymfadenopatie s tkáňovou morfologií CLL, ale bez leukemie, <5 000 buněk/ml

4. Aktivní onemocnění vyžadující léčbu podle pokynů iwCLL

5. Měřitelné onemocnění charakterizované >=1 z následujících:

   1. Lymfadenopatie: >=1 lymfatická uzlina s průměrem >=1,5 cm v největším rozměru
   2. Splenomegalie: slezina >13 cm v kraniokaudální délce
   3. Lymfocytóza: >=5 000 B buněk/μl
   4. Infiltrace kostní dřeně: CLL tvoří >= 30 % všech buněk
6. Dříve neléčená CLL s >=1 LN vhodnou pro biopsii silnou jehlou
7. Výchozí stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0–2.

8. Pacient má adekvátní funkci orgánů podle všech následujících kritérií, jak je definováno níže:

   • Systém: Jaterní

     • Laboratorní hodnota: ALT nebo AST: <= 3 × ULN nebo <= 5 × ULN s doloženým postižením jater
     • Laboratorní hodnota: Celkový bilirubin: <= 1,5 × ULN nebo <= 3 × ULN s doloženým postižením jater a/nebo Gilbertovým syndromem

   • Systém: Ledvinný

     --Laboratorní hodnota: Sérový kreatinin: Vypočítaná clearance kreatininu >= 30 ml/min podle Cockcroftovy/Gaultovy formule: [(140 – věk) × tělesná hmotnost (kg) × 0,85 (pokud žena)] / [sérový kreatinin (mg/dl) × 72]

   • Systém: Hematologický

     • Laboratorní hodnota: Hemoglobin: >= 8 g/dl (>= 80 g/l)
     • Laboratorní hodnota: ANC: >= 0,75 × 10^9/l
     • Laboratorní hodnota: Destičky: >= 50 × 10^9/l

   Poznámky:

   Hgb a destičky: nezávisle na transfuzích do 7 dnů před hodnocením při screeningu.

   ANC: nezávisle na podpoře růstovými faktory do 7 dnů před hodnocením při screeningu.

   Kritéria musí být splněna na C1D1 bez transfuze/G-CSF do 7 dnů před hodnocením.

   Zkratky: ALT = alaninaminotransferáza; ANC = absolutní počet neutrofilů; AST = aspartátaminotransferáza; ULN = horní hranice normálu.

9. Adekvátní koagulace, definovaná jako aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) a protrombinový čas (PT) nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ne vyšší než 1,5 × ULN.
10. Ochota žen v reprodukčním věku a jejich partnerů dodržovat vysoce účinné metody antikoncepce po dobu léčby a po dobu 1 měsíce po poslední dávce studijní léčby.
11. Schopnost užívat perorální léky a ochota dodržovat režim podávání studijního léku
12. Souhlas s dodržováním zásad životního stylu po celou dobu studie
13. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

VYLOUČENÍ KRITÉRIA

1. Diagnóza Richterovy transformace
2. Doložené postižení CNS
3. Těhotenství nebo plán otěhotnět během studie nebo do 1 měsíce po poslední dávce studijní léčby. Ženy v reprodukčním věku musí mít negativní sérový těhotenský test.
4. Kojení nebo plán kojit během studie nebo do 1 týdne po poslední dávce studijní léčby.
5. Známá aktivní infekce cytomegalovirem (CMV). Neznámý nebo negativní stav je způsobilý.

6. Známá aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) na základě níže uvedených kritérií:

   1. Pacienti s pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B (HBsAg) jsou vyloučeni.
   2. Pacienti s pozitivní protilátkou proti jádru hepatitidy B (anti-HBc) a negativním HBsAg vyžadují negativní hodnocení polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) na hepatitidu B před randomizací.
   3. Pacienti s pozitivním HBV DNA PCR budou vyloučeni.
7. Virus hepatitidy C (HCV): pozitivní protilátka proti hepatitidě C. Pokud je výsledek protilátky proti hepatitidě C pozitivní, pacient musí mít před randomizací negativní výsledek na ribonukleovou kyselinu hepatitidy C (RNA). Pacienti s pozitivní hepatitidou C RNA budou vyloučeni.
8. Pacienti, kteří byli pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) a mají detekovatelnou virovou nálož a/nebo počet CD4 <350, jsou vyloučeni z důvodu rizika oportunních infekcí u HIV i inhibitorů BTK. Způsobilí pacienti s HIV musí být stabilní na antiretrovirové terapii >=4 týdny před vstupem do studie. U pacientů s neznámým stavem HIV bude testování na HIV provedeno při screeningu a výsledek musí být negativní pro zařazení.
9. Klinicky významný aktivní syndrom malabsorpce nebo jiný stav, který pravděpodobně ovlivní gastrointestinální (GI) absorpci studijního léku. (např. bypass žaludku, gastrektomie).
10. Přítomnost jiných klinicky významných nekontrolovaných stavů včetně, ale nejen, nekontrolované systémové bakteriální, virové, plísňové nebo parazitární infekce (kromě plísňové infekce nehtů) nebo jiného klinicky významného aktivního onemocnění, které podle názoru vyšetřovatele a lékařského monitora může představovat riziko pro účast pacienta. Screening chronických stavů není vyžadován.
11. Cévní mozková příhoda nebo intrakraniální krvácení do 6 měsíců před screeningem
12. Hypertenzní urgentní stav nebo krize

13. Aktivní, klinicky významné kardiovaskulární onemocnění včetně:

    • Nestabilní angina pectoris nebo akutní koronární syndrom v posledních 2 měsících před screeningem
    • Dokumentace LVEF jakoukoli metodou <= 40 % v 12 měsících před screeningem
    • Nekontrolované nebo symptomatické arytmie
    • Třída 3 nebo 4 městnavého srdečního selhání podle funkční klasifikace New York Heart Association
    • Infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris nebo akutní koronární syndrom do 3 měsíců před screeningem.
    • Prodloužení QT intervalu korigovaného na srdeční frekvenci (QTcF) > 470 ms. QTcF se vypočítá pomocí Fridericiova vzorce (QTcF): QTcF = QT/(RR^0,33)

    Korekce podezření na léky indukované prolongace QTcF může být provedena podle uvážení vyšetřovatele a pouze pokud je to klinicky bezpečné, buď vysazením příslušného léku, nebo přechodem na jiný lék, u kterého není známo, že je spojen s prolongací QTcF.

    - Korekce pro základní blok větve svazku (BBB) je povolena.

    Poznámka: Pacienti s kardiostimulátory jsou způsobilí, pokud nemají anamnézu mdlob nebo klinicky relevantních arytmií při používání kardiostimulátoru.

14. Známá alergie/citlivost na pirtobrutinib nebo kteroukoli z pomocných látek (hydroxypropylmethylcelulóza acetát sukcinát, mikrokrystalická celulóza, mannitol, sodná sůl škrobového glykolátu a stearan hořečnatý).
15. Anamnéza krvácivé diatézy (např. von Willebrandova choroba nebo hemofilie)
16. Obdržel živou vakcínu nebo živou atenuovanou vakcínu do 28 dnů před první dávkou pirtobrutinibu. Podání usmrcených vakcín je povoleno.
17. Pacienti vyžadující terapeutickou antikoagulaci warfarinem nebo jiným antagonistou vitaminu K jsou vyloučeni. Přímá orální antikoagulancia (DOAC) jsou povolena.
18. Diagnóza primární imunodeficience nebo přijímá chronickou systémovou steroidní terapii (v dávce >20 mg denně v ekvivalentu prednizonu) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní terapie do 7 dnů před první dávkou studijního léku.
19. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu v posledních 2 letech, kromě substituční terapie (např. tyroxin, inzulin nebo fyziologický kortikosteroid)
20. Aktivní nekontrolovaná autoimunitní cytopenie (např. autoimunitní hemolytická anémie [AIHA], idiopatická trombocytopenická purpura [ITP]), u které byla v 4 týdnech před zařazením do studie zavedena nová léčba nebo stávající léčba byla zesílena pro udržení adekvátních krevních hodnot.

21. Aktivní druhé maligní onemocnění, pokud není v remisi a s očekávanou délkou života >2 roky.

    Poznámka: Účastníci jsou způsobilí, pokud mají karcinom prostaty pod aktivním sledováním nebo pozorováním.

22. Nedostatečně se zotavil po 4 týdnech po velké operaci nebo má přetrvávající operační komplikace.
23. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy zneužívání návykových látek, které by narušily spolupráci s požadavky studie.
24. Má anamnézu nebo současné důkazy jakéhokoli stavu, terapie, laboratorní abnormality nebo jiné okolnosti, které by mohly zkreslit výsledky studie, narušit účast účastníka po celou dobu studie, takže podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele není v nejlepším zájmu účastníka se účastnit.