一线Pirtobrutinib治疗的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的免疫特征分析

- 要符合参与本研究资格，个体必须满足以下所有标准：

1. 声明愿意遵守所有研究程序
2. 年龄≥18岁

3. 根据国际慢性淋巴细胞白血病工作组（iwCLL）指南确诊为慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）

   1. CD5、CD19、CD20和CD23共表达且轻链限制性；CD23弱表达或阴性表达可接受，只要其他参数符合CLL诊断标准。
   2. CLL：克隆性B淋巴细胞增多≥5,000个细胞/毫升

   或

   SLL：具有CLL组织形态学特征的淋巴结肿大但非白血病性，<5,000个细胞/毫升

4. 根据iwCLL指南需要治疗的活跃疾病

5. 可测量疾病特征满足以下至少一项：

   1. 淋巴结肿大：≥1个淋巴结最大直径≥1.5厘米
   2. 脾肿大：脾脏头尾长度>13厘米
   3. 淋巴细胞增多：≥5,000个B细胞/微升
   4. 骨髓浸润：CLL细胞占所有细胞≥30%
6. 既往未经治疗的CLL且至少有一个适合进行空心针活检的淋巴结
7. 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0-2分

8. 患者器官功能满足以下所有标准，定义如下：

   • 系统：肝脏

     • 实验室值：ALT或AST：≤3倍正常值上限（ULN），或经证实的肝脏受累时≤5倍ULN
     • 实验室值：总胆红素：≤1.5倍ULN，或经证实的肝脏受累和/或吉尔伯特综合征时≤3倍ULN

   • 系统：肾脏

     --实验室值：血清肌酐：根据Cockcroft/Gault公式计算肌酐清除率≥30毫升/分钟：[（140-年龄）×体重（公斤）×0.85（女性）]/[血清肌酐（毫克/分升）×72]

   • 系统：血液学

     • 实验室值：血红蛋白：≥8克/分升（≥80克/升）
     • 实验室值：中性粒细胞绝对计数（ANC）：≥0.75×10^9/升
     • 实验室值：血小板：≥50×10^9/升

   注意事项：

   血红蛋白和血小板：筛查评估前7天内未接受输血。

   中性粒细胞绝对计数：筛查评估前7天内未接受生长因子支持。

   必须在第1周期第1天（C1D1）满足标准，且评估前7天内未输血/未使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。

   缩写：ALT = 丙氨酸氨基转移酶；ANC = 中性粒细胞绝对计数；AST = 天冬氨酸氨基转移酶；ULN = 正常值上限。

9. 凝血功能充足，定义为活化部分凝血活酶时间（aPTT）或部分凝血活酶时间（PTT）和凝血酶原时间（PT）或国际标准化比值（INR）不超过1.5倍ULN
10. 育龄期女性（WOCBP）及其伴侣愿意在整个治疗期间及研究治疗末次给药后1个月内采取高效避孕措施
11. 能够口服药物并愿意遵守研究药物治疗方案
12. 同意在整个研究期间遵守生活方式注意事项
13. 能够理解并愿意签署书面知情同意书

排除标准

1. 诊断为里氏转化
2. 有记录的中枢神经系统受累
3. 妊娠或计划在研究期间或研究治疗末次给药后1个月内怀孕。育龄期女性必须血清妊娠试验阴性
4. 哺乳期或计划在研究期间或研究治疗末次给药后1周内哺乳
5. 已知活动性巨细胞病毒（CMV）感染。未知或阴性状态符合条件

6. 已知活动性乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染，基于以下标准：

   1. 乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性患者排除
   2. 乙型肝炎核心抗体（抗-HBc）阳性且HBsAg阴性患者需要在随机分组前乙型肝炎聚合酶链反应（PCR）评估阴性
   3. HBV DNA PCR阳性患者将被排除
7. 丙型肝炎病毒（HCV）：丙型肝炎抗体阳性。如果丙型肝炎抗体结果阳性，患者需要在随机分组前丙型肝炎核糖核酸（RNA）结果阴性。丙型肝炎RNA阳性患者将被排除
8. 人类免疫缺陷病毒（HIV）检测阳性且病毒载量可检测和/或CD4计数<350的患者因HIV和BTK抑制剂均存在机会性感染风险而被排除。符合条件的HIV患者必须在研究入组前接受稳定抗逆转录病毒治疗≥4周。对于HIV状态未知的患者，将在筛查时进行HIV检测，结果必须阴性才能入组
9. 临床上显著的活动性吸收不良综合征或其他可能影响研究药物胃肠道吸收的病症（例如，胃旁路手术、胃切除术）
10. 存在其他临床上显著未控制病症的证据，包括但不限于未控制的全身性细菌、病毒、真菌或寄生虫感染（真菌性指甲感染除外），或研究者及医学监查员认为可能对患者参与构成风险的其他临床上显著活动性疾病过程。无需对慢性病症进行筛查
11. 筛查前6个月内发生卒中或颅内出血
12. 高血压急症或亚急症

13. 活动性、临床上显著的心血管疾病包括：

    • 筛查前2个月内发生不稳定型心绞痛或急性冠脉综合征
    • 筛查前12个月内通过任何方法记录左心室射血分数（LVEF）≤40%
    • 未控制或有症状的心律失常
    • 根据纽约心脏协会功能分级定义的3级或4级充血性心力衰竭
    • 筛查前3个月内发生心肌梗死、不稳定型心绞痛或急性冠脉综合征
    • 心率校正的QT间期（QTcF）延长>470毫秒。QTcF使用Fridericia公式计算：QTcF=QT/(RR^0.33)

    如果临床安全可行，研究者可酌情尝试纠正疑似药物诱导的QTcF延长，通过停用致病药物或换用已知不导致QTcF延长的药物。

    - 允许对潜在束支传导阻滞（BBB）进行校正。

    注意：安装起搏器的患者符合条件，前提是在使用起搏器期间无晕厥史或临床相关心律失常

14. 已知对吡托布替尼或任何辅料（羟丙甲纤维素乙酸琥珀酸酯、微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁）过敏/敏感
15. 出血性疾病史（例如，血管性血友病或血友病）
16. 在吡托布替尼首次给药前28天内接种过活疫苗或减毒活疫苗。允许接种灭活疫苗
17. 需要华法林或其他维生素K拮抗剂治疗性抗凝的患者排除。允许使用直接口服抗凝药（DOACs）
18. 诊断为原发性免疫缺陷，或在研究药物首次给药前7天内接受慢性全身性类固醇治疗（剂量>20毫克/天泼尼松当量）或任何其他形式的免疫抑制治疗
19. 过去2年内需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病，替代疗法除外（例如，甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇）
20. 活动性未控制的自身免疫性血细胞减少症（例如，自身免疫性溶血性贫血[AIHA]、特发性血小板减少性紫癜[ITP]），在研究入组前4周内为维持充足血细胞计数而开始新治疗或升级现有治疗

21. 活动性第二恶性肿瘤，除非处于缓解期且预期寿命>2年。

    注意：如果患者患有正在积极监测或观察的前列腺癌，则符合条件

22. 大手术后4周内未充分恢复或存在持续手术并发症
23. 存在已知的精神疾病或药物滥用障碍，可能干扰与试验要求的合作
24. 存在任何可能混淆研究结果、干扰患者全程参与研究的病症、治疗、实验室异常或其他情况的历史或当前证据，根据治疗研究者的判断，参与研究不符合患者最佳利益