Immuunprofiling van CLL/SLL Behandeld Met Eerstelijns Pirtobrutinib

-Om in aanmerking te komen voor deelname aan deze studie, moet een individu aan alle volgende criteria voldoen:

1. Uitgesproken bereidheid om alle studievoorwaarden na te leven
2. Leeftijd >=18 jaar

3. Bevestigde diagnose van CLL of SLL volgens de richtlijnen van het International Workshop on CLL (iwCLL)

   1. Co-expressie van CD5, CD19, CD20 en CD23 en lichtketenbeperking; CD23 dim of negatieve expressie is acceptabel zolang andere parameters consistent zijn met een diagnose van CLL.
   2. CLL: clonale B-lymfocytose >=5.000 cellen/mL

   OF

   SLL: lymfadenopathie met de weefselmorfologie van CLL maar niet leukemisch, <5.000 cellen/mL

4. Actieve ziekte die behandeling vereist volgens iwCLL-richtlijnen

5. Meetbare ziekte gekenmerkt door >=1 van het volgende:

   1. Lymfadenopathie: >=1 lymfeklier met een grootste diameter >=1,5 cm
   2. Splenomegalie: milt >13 cm craniocaudale lengte
   3. Lymfocytose: >=5.000 B-cellen/microL
   4. Beenmerginfiltratie: CLL omvat >=30% van alle cellen
6. Voorheen onbehandelde CLL met >=1 LN geschikt voor core-naaldbiopsie
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-2 hebben.

8. De patiënt heeft adequate orgaanfunctie voor alle volgende criteria, zoals hieronder gedefinieerd:

   • Systeem: Hepatisch

     • Laboratoriumwaarde: ALT of AST: <= 3 x de BGN of <= 5 x BGN met gedocumenteerde leverbetrokkenheid
     • Laboratoriumwaarde: Totaal bilirubine: <= 1,5 x BGN of <= 3 x BGN met gedocumenteerde leverbetrokkenheid en/of de ziekte van Gilbert

   • Systeem: Renaal

     --Laboratoriumwaarde: Serumcreatinine: Berekende creatinineklaring >= 30 ml/min volgens Cockcroft/Gault Formule: [(140-leeftijd) x lichaamsgewicht (kg) x 0,85 (indien vrouwelijk)]/ [serumcreatinine (mg/dL) x 72]

   • Systeem: Hematologisch

     • Laboratoriumwaarde: Hemoglobine: >= 8 g/dL (>= 80 g/L)
     • Laboratoriumwaarde: ANC: >= 0,75 x 10^9/L
     • Laboratoriumwaarde: Trombocyten: >= 50 x 10^9/L

   Opmerkingen:

   Hgb en trombocyten: onafhankelijk van transfusies binnen 7 dagen voorafgaand aan de screeningsbeoordeling.

   ANC: onafhankelijk van groeifactorsupport binnen 7 dagen voorafgaand aan de screeningsbeoordeling.

   Criteria moeten worden gehaald op C1D1 zonder transfusie/G-CSF binnen 7 dagen voorafgaand aan de beoordeling.

   Afkortingen: ALT = alanine-aminotransferase; ANC = absoluut neutrofielenaantal; AST = aspartaat-aminotransferase; BGN = bovengrens normaal.

9. Adequate stolling, gedefinieerd als geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) of partiële tromboplastinetijd (PTT) en protrombine (PT) of internationaal genormaliseerde ratio (INR) niet hoger dan 1,5 x BGN.
10. Bereidheid van vrouwen in de vruchtbare leeftijd en hun partners om tijdens de behandeling en gedurende 1 maand na de laatste dosis van de studiebehandeling zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken.
11. Vermogen om orale medicatie in te nemen en bereidheid om het studiemedicatieregime te volgen
12. Overeenkomst om zich gedurende de hele studieduur aan leefstijloverwegingen te houden
13. In staat om een schriftelijk geïnformeerde toestemmingsverklaring te begrijpen en deze te ondertekenen.

UITSLUITINGSCRITERIA

1. Diagnose van Richter-transformatie
2. Gedocumenteerde CNS-betrokkenheid
3. Zwangerschap of plan om zwanger te worden tijdens de studie of binnen 1 maand na de laatste dosis van de studiebehandeling. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben.
4. Lactatie of plan om borstvoeding te geven tijdens de studie of binnen 1 week na de laatste dosis van de studiebehandeling.
5. Bekende actieve cytomegalovirus (CMV)-infecties. Onbekende of negatieve status komt in aanmerking.

6. Bekende actieve hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) infectie op basis van onderstaande criteria:

   1. Patiënten met positieve hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) worden uitgesloten.
   2. Patiënten met positieve hepatitis B-kernantilichaam (anti-HBc) en negatieve HBsAg vereisen een negatieve hepatitis B-polymerasekettingreactie (PCR)-evaluatie vóór randomisatie.
   3. Patiënten die HBV-DNA PCR positief zijn, worden uitgesloten.
7. Hepatitis C-virus (HCV): positieve hepatitis C-antilichaam. Indien positief hepatitis C-antilichaamresultaat, moet de patiënt een negatief resultaat hebben voor hepatitis C-ribonucleïnezuur (RNA) vóór randomisatie. Patiënten die hepatitis C RNA positief zijn, worden uitgesloten.
8. Patiënten die positief hebben getest op Humaan Immunodeficiëntievirus (HIV) en een detecteerbare virale lading en/of een CD4-aantal <350 hebben, worden uitgesloten vanwege het risico op opportunistische infecties met zowel HIV als BTK-remmers. In aanmerking komende patiënten met HIV moeten minimaal 4 weken voorafgaand aan de studie stabiel zijn op antiretrovirale therapie. Voor patiënten met onbekende HIV-status wordt HIV-testing uitgevoerd tijdens de screening en het resultaat moet negatief zijn voor insluiting.
9. Klinisch significant actief malabsorptiesyndroom of andere aandoening die waarschijnlijk de gastro-intestinale (GI) absorptie van het studiegeneesmiddel beïnvloedt. (bijv. gastric bypass-operatie, gastrectomie).
10. Bewijs van andere klinisch significante ongecontroleerde aandoening(en) waaronder maar niet beperkt tot ongecontroleerde systemische bacteriële, virale, schimmel- of parasitaire infectie (behalve schimmelnagelinfectie), of andere klinisch significante actieve ziekteprocessen die volgens de onderzoeker en medisch monitor een risico kunnen vormen voor patiëntdeelname. Screening op chronische aandoeningen is niet vereist.
11. Beroerte of intracraniële bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening
12. Hypertensieve urgentie of noodgeval

13. Actieve, klinisch significante cardiovasculaire ziekte waaronder:

    • Onstabiele angina of acuut coronair syndroom in de afgelopen 2 maanden voorafgaand aan de screening
    • Documentatie van LVEF door welke methode dan ook van <= 40% in de 12 maanden voorafgaand aan de screening
    • Ongecontroleerde of symptomatische aritmieën
    • Klasse 3 of 4 congestief hartfalen zoals gedefinieerd door de New York Heart Association Functionele Classificatie
    • Myocardinfarct, onstabiele angina of acuut coronair syndroom binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening.
    • Verlenging van het voor hartslag gecorrigeerde QT-interval (QTcF) > 470 msec. QTcF wordt berekend met de formule van Fridericia (QTcF): QTcF=QT/(RR^0,33)

    Correctie van vermoedelijke door geneesmiddelen geïnduceerde QTcF-verlenging kan naar goeddunken van de onderzoeker worden geprobeerd en alleen als dit klinisch veilig is door het beledigende geneesmiddel te stoppen of over te schakelen op een ander geneesmiddel dat niet bekend staat met QTcF-verlenging.

    - Correctie voor onderliggende bundeltakblok (BBB) toegestaan.

    Opmerking: Patiënten met pacemakers komen in aanmerking als ze geen geschiedenis hebben van flauwvallen of klinisch relevante aritmieën tijdens gebruik van de pacemaker

14. Bekende allergie/overgevoeligheid voor pirtobrutinib of een van de hulpstoffen (hydroxypropylmethylcelluloseacetaatsuccinaat, microkristallijne cellulose, mannitol, natriumzetmeelglycolaat en magnesiumstearaat).
15. Geschiedenis van bloeddiathese (bijv. de ziekte van von Willebrand of hemofilie)
16. Heeft binnen 28 dagen voor de eerste dosis pirtobrutinib een levend vaccin of levend-verzwakt vaccin ontvangen. Toediening van gedode vaccins is toegestaan.
17. Patiënten die therapeutische antistolling met warfarine of een andere vitamine K-antagonist nodig hebben, worden uitgesloten. Directe orale anticoagulantia (DOAC's) zijn toegestaan.
18. Diagnose van primaire immunodeficiëntie of ontvangt chronische systemische steroïdtherapie (in dosering >20 mg dagelijks prednison-equivalent) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het studiegeneesmiddel.
19. Heeft actieve auto-immuunziekte die in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling vereiste, behalve vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroid)
20. Actieve ongecontroleerde auto-immuun cytopenie (bijv. auto-immuun hemolytische anemie [AIHA], idiopathische trombocytopenische purpura [ITP]) waarvoor nieuwe therapie werd geïntroduceerd of bestaande therapie werd geëscaleerd binnen de 4 weken voorafgaand aan de studie-insluiting om adequate bloedwaarden te behouden.

21. Actieve tweede maligniteit tenzij in remissie en met levensverwachting >2 jaar.

    Opmerking: Deelnemers komen in aanmerking als ze prostaatkanker hebben onder actieve surveillance of observatie.

22. Heeft niet voldoende hersteld na 4 weken van een grote operatie of heeft aanhoudende chirurgische complicaties.
23. Heeft bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen die de samenwerking met de vereisten van de studie zouden belemmeren.
24. Heeft een geschiedenis of huidig bewijs van enige aandoening, therapie, laboratoriumafwijking of andere omstandigheid die de resultaten van de studie zou kunnen verwarren, de deelname van de deelnemer voor de volledige studieduur zou kunnen belemmeren, zodanig dat deelname niet in het beste belang van de deelnemer is, naar mening van de behandelend onderzoeker.