Profilage immunitaire des patients atteints de LLC/SLL traités par pirtobrutinib en première ligne

-Pour être éligible à la participation à cette étude, un individu doit remplir tous les critères suivants :

1. Déclarer sa volonté de se conformer à toutes les procédures de l'étude
2. Âge ≥ 18 ans

3. Diagnostic confirmé de LLC ou de LLS selon les directives de l'atelier international sur la LLC (iwCLL)

   1. Co-expression de CD5, CD19, CD20 et CD23 et restriction des chaînes légères ; une expression faible ou négative de CD23 est acceptable tant que les autres paramètres sont compatibles avec un diagnostic de LLC.
   2. LLC : lymphocytose B clonale ≥ 5 000 cellules/mL

   OU

   LLS : lymphadénopathie avec morphologie tissulaire de LLC mais non leucémique, < 5 000 cellules/mL

4. Maladie active nécessitant un traitement selon les directives iwCLL

5. Maladie mesurable caractérisée par ≥ 1 des éléments suivants :

   1. Lymphadénopathie : ≥ 1 ganglion lymphatique mesurant ≥ 1,5 cm dans le plus grand diamètre
   2. Splénomégalie : rate mesurant > 13 cm en longueur craniocaudale
   3. Lymphocytose : ≥ 5 000 cellules B/μL
   4. Infiltration de la moelle osseuse : LLC représentant ≥ 30 % de toutes les cellules
6. LLC non traitée auparavant avec ≥ 1 ganglion lymphatique accessible à une biopsie à l'aiguille
7. Avoir un état de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 2.

8. Le patient présente une fonction organique adéquate pour tous les critères suivants, comme défini ci-dessous :

   • Système : Hépatique

     • Valeur de laboratoire : ALT ou AST : ≤ 3 × la LNS ou ≤ 5 × LNS avec atteinte hépatique documentée
     • Valeur de laboratoire : Bilirubine totale : ≤ 1,5 × LNS ou ≤ 3 × LNS avec atteinte hépatique documentée et/ou maladie de Gilbert

   • Système : Rénal

     --Valeur de laboratoire : Créatinine sérique : Clairance de la créatinine calculée ≥ 30 ml/min selon la formule de Cockcroft/Gault : [(140-âge) × poids corporel (kg) × 0,85 (si femme)] / [créatinine sérique (mg/dL) × 72]

   • Système : Hématologique

     • Valeur de laboratoire : Hémoglobine : ≥ 8 g/dL (≥ 80 g/L)
     • Valeur de laboratoire : ANC : ≥ 0,75 × 10^9/L
     • Valeur de laboratoire : Plaquettes : ≥ 50 × 10^9/L

   Notes :

   Hgb et plaquettes : indépendantes des transfusions dans les 7 jours précédant l'évaluation de dépistage.

   ANC : indépendant du support par facteur de croissance dans les 7 jours précédant l'évaluation de dépistage.

   Les critères doivent être remplis au C1D1 sans transfusion/G-CSF dans les 7 jours précédant l'évaluation.

   Abréviations : ALT = alanine aminotransférase ; ANC = numération absolue des neutrophiles ; AST = aspartate aminotransférase ; LNS = limite supérieure de la normale.

9. Coagulation adéquate, définie comme un temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ou un temps de thromboplastine partielle (PTT) et une prothrombine (PT) ou un rapport international normalisé (INR) ne dépassant pas 1,5 × LNS.
10. Volonté des femmes en âge de procréer (WOCBP) et de leurs partenaires d'observer des méthodes de contraception hautement efficaces pendant la durée du traitement et pendant 1 mois après la dernière dose du traitement de l'étude.
11. Capacité à prendre des médicaments par voie orale et volonté d'adhérer au régime médicamenteux de l'étude
12. Accord pour adhérer aux considérations de style de vie pendant toute la durée de l'étude
13. Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.

CRITÈRES D'EXCLUSION

1. Diagnostic de transformation de Richter
2. Atteinte du SNC documentée
3. Grossesse ou projet de grossesse pendant l'étude ou dans le mois suivant la dernière dose du traitement de l'étude. Les WOCBP doivent avoir un test de grossesse sérique négatif.
4. Allaitement ou projet d'allaiter pendant l'étude ou dans la semaine suivant la dernière dose du traitement de l'étude.
5. Infections à cytomégalovirus (CMV) actives connues. Le statut inconnu ou négatif est éligible.

6. Infection active connue par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) basée sur les critères ci-dessous :

   1. Les patients avec un antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) positif sont exclus.
   2. Les patients avec un anticorps anti-core de l'hépatite B (anti-HBc) positif et un HBsAg négatif nécessitent une évaluation PCR de l'hépatite B négative avant la randomisation.
   3. Les patients avec une PCR ADN VHB positive seront exclus.
7. Virus de l'hépatite C (VHC) : anticorps anti-hépatite C positif. Si le résultat de l'anticorps anti-hépatite C est positif, le patient devra avoir un résultat négatif pour l'ARN de l'hépatite C avant la randomisation. Les patients avec un ARN de l'hépatite C positif seront exclus.
8. Les patients qui ont été testés positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et ont une charge virale détectable et/ou un nombre de CD4 < 350 sont exclus en raison du risque d'infections opportunistes avec à la fois le VIH et les inhibiteurs de BTK. Les patients éligibles avec le VIH doivent être stables sous traitement antirétroviral ≥ 4 semaines avant l'entrée dans l'étude. Pour les patients dont le statut VIH est inconnu, un test VIH sera effectué lors du dépistage et le résultat doit être négatif pour l'inclusion.
9. Syndrome de malabsorption active cliniquement significatif ou autre condition susceptible d'affecter l'absorption gastro-intestinale (GI) du médicament de l'étude. (par exemple, chirurgie de pontage gastrique, gastrectomie).
10. Preuve d'autres conditions cliniquement significatives non contrôlées, y compris, mais sans s'y limiter, infection systémique bactérienne, virale, fongique ou parasitaire non contrôlée (sauf infection fongique des ongles), ou autre processus pathologique actif cliniquement significatif qui, de l'avis de l'investigateur et du moniteur médical, peut poser un risque pour la participation du patient. Le dépistage des conditions chroniques n'est pas requis.
11. Accident vasculaire cérébral ou hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant le dépistage
12. Urgence ou crise hypertensive

13. Maladie cardiovasculaire active cliniquement significative incluant :

    • Angor instable ou syndrome coronarien aigu dans les 2 mois précédant le dépistage
    • Documentation d'une FEVG par toute méthode de ≤ 40 % dans les 12 mois précédant le dépistage
    • Arythmies non contrôlées ou symptomatiques
    • Insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou 4 selon la classification fonctionnelle de la New York Heart Association
    • Infarctus du myocarde, angor instable ou syndrome coronarien aigu dans les 3 mois précédant le dépistage.
    • Prolongation de l'intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque (QTcF) > 470 msec. Le QTcF est calculé en utilisant la formule de Fridericia (QTcF) : QTcF = QT/(RR^0,33)

    La correction d'un allongement suspecté du QTcF induit par un médicament peut être tentée à la discrétion de l'investigateur et seulement s'il est cliniquement sûr de le faire, soit en arrêtant le médicament en cause, soit en passant à un autre médicament non connu pour être associé à un allongement du QTcF.

    - Correction pour un bloc de branche (BBB) sous-jacent autorisée.

    Note : Les patients avec des stimulateurs cardiaques sont éligibles s'ils n'ont pas d'antécédents d'évanouissement ou d'arythmies cliniquement pertinentes lors de l'utilisation du stimulateur cardiaque

14. Allergie/sensibilité connue au pirtobrutinib ou à l'un des excipients (hydroxypropylméthylcellulose acétate succinate, cellulose microcristalline, mannitol, glycolate d'amidon de sodium et stéarate de magnésium).
15. Antécédents de diathèse hémorragique (par exemple, maladie de von Willebrand ou hémophilie)
16. A reçu un vaccin vivant ou un vaccin vivant atténué dans les 28 jours précédant la première dose de pirtobrutinib. L'administration de vaccins tués est autorisée.
17. Les patients nécessitant une anticoagulation thérapeutique avec de la warfarine ou un autre antagoniste de la vitamine K sont exclus. Les anticoagulants oraux directs (DOACs) sont autorisés.
18. Diagnostic d'immunodéficience primaire ou reçoit un traitement chronique par stéroïdes systémiques (à une posologie > 20 mg quotidien d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament de l'étude.
19. Maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années, sauf un traitement de substitution (par exemple, thyroxine, insuline ou corticostéroïde physiologique)
20. Cytopénie auto-immune active non contrôlée (par exemple, anémie hémolytique auto-immune [AIHA], purpura thrombocytopénique idiopathique [ITP]) pour laquelle une nouvelle thérapie a été introduite ou une thérapie existante a été intensifiée dans les 4 semaines précédant l'inscription à l'étude pour maintenir des numérations sanguines adéquates.

21. Deuxième malignité active sauf si en rémission et avec une espérance de vie > 2 ans.

    Note : Les participants sont éligibles s'ils ont un cancer de la prostate sous surveillance active ou observation.

22. Ne s'est pas rétabli de manière adéquate après 4 semaines d'une chirurgie majeure ou présente des complications chirurgicales persistantes.
23. Présente des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération aux exigences de l'essai.
24. Présente des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie, anomalie de laboratoire ou autre circonstance qui pourrait fausser les résultats de l'étude, interférer avec la participation du participant pendant toute la durée de l'étude, de sorte qu'il n'est pas dans l'intérêt du participant de participer, de l'avis de l'investigateur traitant.