Profilazione Immunitaria di CLL/SLL Trattata con Pirtobrutinib di Prima Linea

-Per essere idoneo a partecipare a questo studio, un individuo deve soddisfare tutti i seguenti criteri:

1. Dichiarata disponibilità a rispettare tutte le procedure dello studio
2. Età >=18 anni

3. Diagnosi confermata di LLC o SLL secondo le linee guida dell'International Workshop on CLL (iwCLL)

   1. Coespressione di CD5, CD19, CD20 e CD23 e restrizione delle catene leggere; l'espressione dim o negativa di CD23 è accettabile purché gli altri parametri siano coerenti con una diagnosi di LLC.
   2. LLC: linfocitosi B clonale >=5.000 cellule/mL

   OPPURE

   SLL: linfoadenopatia con morfologia tissutale di LLC ma non leucemica, <5.000 cellule/mL

4. Malattia attiva che richiede trattamento secondo le linee guida iwCLL

5. Malattia misurabile caratterizzata da >=1 dei seguenti:

   1. Linfoadenopatia: >=1 linfonodo che misura >=1,5 cm nel diametro maggiore
   2. Splenomegalia: milza che misura >13 cm in lunghezza craniocaudale
   3. Linfocitosi: >=5.000 cellule B/microL
   4. Infiltrazione midollare: LLC che comprende >= 30% di tutte le cellule
6. LLC precedentemente non trattata con >=1 linfonodo adatto a biopsia con ago
7. Avere uno stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2.

8. Il paziente ha una funzione d'organo adeguata per tutti i seguenti criteri, come definito di seguito:

   • Sistema: Epatico

     • Valore di laboratorio: ALT o AST: <= 3 x il limite superiore della norma (ULN) o <= 5 x ULN con documentato coinvolgimento epatico
     • Valore di laboratorio: Bilirubina totale: <= 1,5 x ULN o <= 3 x ULN con documentato coinvolgimento epatico e/o malattia di Gilbert

   • Sistema: Renale

     --Valore di laboratorio: Creatinina sierica: Clearance della creatinina calcolata >= 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft/Gault: [(140-età) x peso corporeo (kg) x 0,85 (se femmina)]/ [creatinina sierica (mg/dL) x 72]

   • Sistema: Ematologico

     • Valore di laboratorio: Emoglobina: >= 8 g/dL (>= 80 g/L)
     • Valore di laboratorio: ANC: >= 0,75 x 10^9/L
     • Valore di laboratorio: Piastrine: >= 50 x 10^9/L

   Note:

   Hgb e piastrine: indipendenti da trasfusioni entro 7 giorni dalla valutazione di Screening.

   ANC: indipendente dal supporto con fattori di crescita entro 7 giorni dalla valutazione di Screening.

   I criteri devono essere soddisfatti al C1D1 senza trasfusione/G-CSF entro 7 giorni dalla valutazione.

   Abbreviazioni: ALT = alanina aminotransferasi; ANC = conta assoluta dei neutrofili; AST = aspartato aminotransferasi; ULN = limite superiore della norma.

9. Coagulazione adeguata, definita come tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) o tempo di tromboplastina parziale (PTT) e protrombina (PT) o rapporto internazionale normalizzato (INR) non superiore a 1,5 X ULN.
10. Disponibilità delle donne in età fertile (WOCBP) e dei loro partner a osservare metodi contraccettivi altamente efficaci per la durata del trattamento e per 1 mese dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
11. Capacità di assumere farmaci per via orale e disponibilità ad aderire al regime del farmaco in studio
12. Accordo ad aderire alle Considerazioni sullo Stile di Vita per tutta la durata dello studio
13. Capacità di comprendere e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

CRITERI DI ESCLUSIONE

1. Diagnosi di trasformazione di Richter
2. Coinvolgimento del SNC documentato
3. Gravidanza o pianificazione di gravidanza durante lo studio o entro 1 mese dall'ultima dose del trattamento in studio. Le WOCBP devono avere un test di gravidanza sierico negativo.
4. Allattamento o pianificazione di allattare durante lo studio o entro 1 settimana dall'ultima dose del trattamento in studio.
5. Infezioni note attive da citomegalovirus (CMV). Lo stato sconosciuto o negativo è idoneo.

6. Infezione nota attiva da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) in base ai criteri seguenti:

   1. I pazienti con antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo sono esclusi.
   2. I pazienti con anticorpo anti-core dell'epatite B (anti-HBc) positivo e HBsAg negativo richiedono una valutazione PCR dell'epatite B negativa prima della randomizzazione.
   3. I pazienti che sono HBV DNA PCR positivi saranno esclusi.
7. Virus dell'epatite C (HCV): anticorpo dell'epatite C positivo. Se il risultato dell'anticorpo dell'epatite C è positivo, il paziente dovrà avere un risultato negativo per l'RNA dell'epatite C prima della randomizzazione. I pazienti che sono RNA dell'epatite C positivi saranno esclusi.
8. I pazienti che sono risultati positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e hanno una carica virale rilevabile e/o una conta CD4 <350 sono esclusi a causa del rischio di infezioni opportunistiche sia con l'HIV che con gli inibitori della BTK. I pazienti idonei con HIV devono essere stabili in terapia antiretrovirale >=4 settimane prima dell'ingresso nello studio. Per i pazienti con stato HIV sconosciuto, il test HIV verrà eseguito allo Screening e il risultato deve essere negativo per l'arruolamento.
9. Sindrome da malassorbimento clinicamente significativa attiva o altra condizione che probabilmente influenzerà l'assorbimento gastrointestinale (GI) del farmaco in studio (es. chirurgia di bypass gastrico, gastrectomia).
10. Evidenza di altre condizioni clinicamente significative non controllate, incluse ma non limitate a infezioni sistemiche batteriche, virali, fungine o parassitarie non controllate (tranne infezioni fungine delle unghie), o altro processo patologico attivo clinicamente significativo che, secondo l'opinione dello sperimentatore e del monitor medico, può comportare un rischio per la partecipazione del paziente. Lo screening per condizioni croniche non è richiesto.
11. Ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi dallo screening
12. Urgenza o emergenza ipertensiva

13. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa attiva, inclusa:

    • Angina instabile o sindrome coronarica acuta nei 2 mesi precedenti lo screening
    • Documentazione di FEVS con qualsiasi metodo di <= 40% nei 12 mesi precedenti lo screening
    • Aritmie non controllate o sintomatiche
    • Scompenso cardiaco congestizio di classe 3 o 4 come definito dalla Classificazione Funzionale della New York Heart Association
    • Infarto miocardico, angina instabile o sindrome coronarica acuta entro 3 mesi dallo screening.
    • Prolungamento dell'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTcF) > 470 msec. QTcF è calcolato usando la formula di Fridericia (QTcF): QTcF=QT/(RR^0,33)

    La correzione di un sospetto prolungamento del QTcF indotto da farmaci può essere tentata a discrezione dello sperimentatore e solo se clinicamente sicuro farlo con l'interruzione del farmaco responsabile o il passaggio a un altro farmaco non noto per essere associato al prolungamento del QTcF.

    - È consentita la correzione per blocco di branca sottostante (BBB).

    Nota: I pazienti con pacemaker sono idonei se non hanno una storia di svenimento o aritmie clinicamente rilevanti durante l'uso del pacemaker

14. Allergia/sensibilità nota al pirtobrutinib o a qualsiasi eccipiente (idrossipropil metilcellulosa acetato succinato, cellulosa microcristallina, mannitolo, glicolato di sodio amido, e stearato di magnesio).
15. Storia di diatesi emorragica (es. malattia di von Willebrand o emofilia)
16. Ha ricevuto un vaccino vivo o vivo-attenuato entro 28 giorni prima della prima dose di pirtobrutinib. È consentita la somministrazione di vaccini uccisi.
17. I pazienti che richiedono anticoagulazione terapeutica con warfarin o un altro antagonista della vitamina K sono esclusi. Sono consentiti anticoagulanti orali diretti (DOAC).
18. Diagnosi di immunodeficienza primaria o riceve terapia steroidea sistemica cronica (in dosaggio >20 mg giornalieri di equivalente di prednisone) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
19. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto trattamento sistemico negli ultimi 2 anni, tranne terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina o corticosteroidi fisiologici)
20. Citopenia autoimmune non controllata attiva (es. anemia emolitica autoimmune [AIHA], porpora trombocitopenica idiopatica [ITP]) per la quale è stata introdotta una nuova terapia o è stata aumentata la terapia esistente nelle 4 settimane precedenti l'arruolamento nello studio per mantenere adeguati valori ematici.

21. Seconda neoplasia maligna attiva a meno che non sia in remissione e con aspettativa di vita >2 anni.

    Nota: I partecipanti sono idonei se hanno un cancro alla prostata sotto sorveglianza attiva o osservazione.

22. Non si è adeguatamente ripreso dopo 4 settimane da un intervento chirurgico maggiore o ha complicanze chirurgiche in corso.
23. Ha disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti della sperimentazione.
24. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia, anomalia di laboratorio o altra circostanza che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio, tale che non sia nel migliore interesse del partecipante partecipare, secondo l'opinione dello sperimentatore curante.