Perfil Imunológico de CLL/SLL Tratado Com Pirtobrutinib de Primeira Linha

-Para ser elegível para participar neste estudo, um indivíduo deve cumprir todos os seguintes critérios:

1. Disposição declarada para cumprir todos os procedimentos do estudo
2. Idade >=18 anos

3. Diagnóstico confirmado de LLC ou LLS de acordo com as diretrizes do International Workshop on CLL (iwCLL)

   1. Coexpressão de CD5, CD19, CD20 e CD23 e restrição da cadeia leve; expressão CD23 baixa ou negativa é aceitável desde que outros parâmetros sejam consistentes com o diagnóstico de LLC.
   2. LLC: linfocitose B clonal >=5.000 células/mL

   OU

   LLS: linfadenopatia com morfologia tecidual de LLC mas sem leucemia, <5.000 células/mL

4. Doença ativa que requer tratamento de acordo com as diretrizes iwCLL

5. Doença mensurável caracterizada por >=1 dos seguintes:

   1. Linfadenopatia: >=1 gânglio linfático medindo >=1,5 cm no maior diâmetro
   2. Esplenomegalia: baço medindo >13 cm no comprimento craniocaudal
   3. Linfocitose: >=5.000 células B/µL
   4. Infiltração da medula óssea: LLC compreendendo >=30% de todas as células
6. LLC previamente não tratada com >=1 gânglio linfático passível de biópsia com agulha grossa
7. Ter um estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2.

8. O paciente tem função orgânica adequada para todos os seguintes critérios, conforme definido abaixo:

   • Sistema: Hepático

     • Valor Laboratorial: ALT ou AST: <= 3 x o LSN ou <= 5 x LSN com envolvimento hepático documentado
     • Valor Laboratorial: Bilirrubina total: <= 1,5 x LSN ou <= 3 x LSN com envolvimento hepático documentado e/ou Doença de Gilbert

   • Sistema: Renal

     --Valor Laboratorial: Creatinina sérica: Clearance de creatinina calculado >= 30 ml/min de acordo com a Fórmula de Cockcroft/Gault: [(140-idade) x peso corporal (kg) x 0,85 (se feminino)]/ [creatinina sérica (mg/dL) x 72]

   • Sistema: Hematológico

     • Valor Laboratorial: Hemoglobina: >= 8 g/dL (>= 80 g/L)
     • Valor Laboratorial: ANC: >= 0,75 x 10^9/L
     • Valor Laboratorial: Plaquetas: >= 50 x 10^9/L

   Notas:

   Hgb e plaquetas: independente de transfusões nos 7 dias anteriores à avaliação de Rastreio.

   ANC: independente de suporte com fatores de crescimento nos 7 dias anteriores à avaliação de Rastreio.

   Os critérios devem ser cumpridos no C1D1 sem transfusão/G-CSF nos 7 dias anteriores à avaliação.

   Abreviações: ALT = alanina aminotransferase; ANC = contagem absoluta de neutrófilos; AST = aspartato aminotransferase; LSN = limite superior do normal.

9. Coagulação adequada, definida como tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) e protrombina (PT) ou razão normalizada internacional (INR) não superior a 1,5 x LSN.
10. Disposição de mulheres em idade fértil e seus parceiros para observar métodos contracetivos altamente eficazes durante a duração do tratamento e durante 1 mês após a última dose do tratamento do estudo.
11. Capacidade de tomar medicação oral e disposição para aderir ao regime do medicamento do estudo
12. Acordo para aderir às Considerações de Estilo de Vida durante toda a duração do estudo
13. Capacidade de compreender e disposição para assinar um documento de consentimento informado por escrito.

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

1. Diagnóstico de Transformação de Richter
2. Envolvimento do SNC documentado
3. Gravidez ou planos de engravidar durante o estudo ou dentro de 1 mês após a última dose do tratamento do estudo. Mulheres em idade fértil devem ter um teste de gravidez sérico negativo.
4. Lactação ou planos de amamentar durante o estudo ou dentro de 1 semana após a última dose do tratamento do estudo.
5. Infecções ativas conhecidas por citomegalovírus (CMV). Estado desconhecido ou negativo são elegíveis.

6. Infecção ativa conhecida por vírus da hepatite B (VHB) ou vírus da hepatite C (VHC) com base nos critérios abaixo:

   1. Pacientes com antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo são excluídos.
   2. Pacientes com anticorpo anti-core da hepatite B (anti-HBc) positivo e HBsAg negativo requerem uma avaliação por reação em cadeia da polimerase (PCR) da hepatite B negativa antes da randomização.
   3. Pacientes que forem positivos para DNA do VHB por PCR serão excluídos.
7. Vírus da hepatite C (VHC): anticorpo da hepatite C positivo. Se resultado positivo para anticorpo da hepatite C, o paciente precisará ter um resultado negativo para ácido ribonucleico (ARN) da hepatite C antes da randomização. Pacientes que forem positivos para ARN da hepatite C serão excluídos.
8. Pacientes que testaram positivo para Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH) e têm carga viral detetável e/ou contagem de CD4 <350 são excluídos devido ao risco de infeções oportunísticas com ambos VIH e inibidores de BTK. Pacientes elegíveis com VIH devem estar estáveis em terapia antirretroviral >=4 semanas antes da entrada no estudo. Para pacientes com estado de VIH desconhecido, o teste de VIH será realizado no Rastreio e o resultado deve ser negativo para inscrição.
9. Síndrome de má absorção ativa clinicamente significativa ou outra condição provável de afetar a absorção gastrointestinal (GI) do medicamento do estudo. (por exemplo, cirurgia de bypass gástrico, gastrectomia).
10. Evidência de outra(s) condição(ões) não controlada(s) clinicamente significativa(s) incluindo, mas não limitado a, infeção sistémica bacteriana, viral, fúngica ou parasitária não controlada (exceto infeção fúngica das unhas), ou outro processo de doença ativo clinicamente significativo que, na opinião do investigador e monitor médico, possa representar um risco para a participação do paciente. Rastreio para condições crónicas não é necessário.
11. Acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores ao rastreio
12. Urgência ou emergência hipertensiva

13. Doença cardiovascular ativa, clinicamente significativa, incluindo:

    • Angina instável ou síndrome coronária aguda nos 2 meses anteriores ao rastreio
    • Documentação de FEVEs por qualquer método de <= 40% nos 12 meses anteriores ao rastreio
    • Arritmias não controladas ou sintomáticas
    • Insuficiência cardíaca congestiva Classe 3 ou 4 conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association
    • Enfarte do miocárdio, angina instável ou síndrome coronária aguda nos 3 meses anteriores ao rastreio.
    • Prolongação do intervalo QT corrigido para frequência cardíaca (QTcF) > 470 ms. QTcF é calculado usando a Fórmula de Fridericia (QTcF): QTcF=QT/(RR^0,33)

    A correção de suspeita de prolongamento de QTcF induzido por fármacos pode ser tentada a critério do investigador e apenas se clinicamente seguro fazê-lo com descontinuação do fármaco ofensivo ou mudança para outro fármaco não conhecido por estar associado a prolongamento de QTcF.

    - Correção para bloqueio de ramo (BR) subjacente permitida.

    Nota: Pacientes com pacemakers são elegíveis se não tiverem histórico de desmaios ou arritmias clinicamente relevantes durante o uso do pacemaker

14. Alergia/sensibilidade conhecida ao pirtobrutinib ou a qualquer dos excipientes (hidroxipropil metilcelulose acetato succinato, celulose microcristalina, manitol, glicolato de amido sódico e estearato de magnésio.).
15. Histórico de diátese hemorrágica (por exemplo, doença de von Willebrand ou hemofilia)
16. Recebeu uma vacina viva ou vacina viva atenuada nos 28 dias anteriores à primeira dose de pirtobrutinib. Administração de vacinas inativadas é permitida.
17. Pacientes que requerem anticoagulação terapêutica com varfarina ou outro antagonista da vitamina K são excluídos. Anticoagulantes orais diretos (DOACs) são permitidos.
18. Diagnóstico de imunodeficiência primária ou está a receber terapia com esteroides sistémicos crónicos (em dosagem >20 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo.
19. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistémico nos últimos 2 anos exceto terapia de substituição (por exemplo, tiroxina, insulina ou corticosteroide fisiológico)
20. CITOPENIA autoimune não controlada ativa (por exemplo, anemia hemolítica autoimune [AHAI], púrpura trombocitopénica idiopática [PTI]) para a qual nova terapia foi introduzida ou terapia existente foi escalada nas 4 semanas anteriores à inscrição no estudo para manter contagens sanguíneas adequadas.

21. Segunda neoplasia maligna ativa a menos que em remissão e com expectativa de vida >2 anos.

    Nota: Os participantes são elegíveis se tiverem cancro da próstata sob vigilância ativa ou observação.

22. Não recuperou adequadamente após 4 semanas de cirurgia major ou tem complicações cirúrgicas em curso.
23. Tem distúrbios psiquiátricos ou de abuso de substâncias conhecidos que interfeririam com a cooperação com os requisitos do ensaio.
24. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia, anormalidade laboratorial ou outra circunstância que possa confundir os resultados do estudo, interferir com a participação do participante durante toda a duração do estudo, de tal forma que não seja do melhor interesse do participante participar, na opinião do investigador tratante.