Caracterización Inmunológica de LLC/LLC de Células Pequeñas Tratadas con Pirtobrutinib en Primera Línea

-Para ser elegible para participar en este estudio, un individuo debe cumplir todos los siguientes criterios:

1. Disposición declarada para cumplir con todos los procedimientos del estudio
2. Edad ≥18 años

3. Diagnóstico confirmado de LLC o SLL según las directrices del Taller Internacional sobre LLC (iwCLL)

   1. Coexpresión de CD5, CD19, CD20 y CD23 y restricción de cadena ligera; la expresión tenue o negativa de CD23 es aceptable siempre que otros parámetros sean consistentes con un diagnóstico de LLC.
   2. LLC: linfocitosis B clonal ≥5.000 células/mL

   O

   SLL: linfadenopatía con morfología tisular de LLC pero que no es leucémica, <5.000 células/mL

4. Enfermedad activa que requiere tratamiento según las directrices iwCLL

5. Enfermedad medible caracterizada por ≥1 de los siguientes:

   1. Linfadenopatía: ≥1 ganglio linfático que mide ≥1,5 cm en el diámetro mayor
   2. Esplenomegalia: bazo que mide >13 cm en longitud craneocaudal
   3. Linfocitosis: ≥5.000 células B/μL
   4. Infiltración de médula ósea: LLC que comprende ≥30% de todas las células
6. LLC previamente no tratada con ≥1 ganglio linfático apto para biopsia con aguja gruesa
7. Tener un estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-2.

8. El paciente tiene función orgánica adecuada para todos los siguientes criterios, como se define a continuación:

   • Sistema: Hepático

     • Valor de laboratorio: ALT o AST: ≤3 × el LSN o ≤5 × LSN con afectación hepática documentada
     • Valor de laboratorio: Bilirrubina total: ≤1,5 × LSN o ≤3 × LSN con afectación hepática documentada y/o enfermedad de Gilbert

   • Sistema: Renal

     --Valor de laboratorio: Creatinina sérica: Aclaramiento de creatinina calculado ≥30 ml/min según la fórmula de Cockcroft/Gault: [(140-edad) × peso corporal (kg) × 0,85 (si es mujer)]/ [creatinina sérica (mg/dL) × 72]

   • Sistema: Hematológico

     • Valor de laboratorio: Hemoglobina: ≥8 g/dL (≥80 g/L)
     • Valor de laboratorio: ANC: ≥0,75 × 10^9/L
     • Valor de laboratorio: Plaquetas: ≥50 × 10^9/L

   Notas:

   Hgb y plaquetas: independientes de transfusiones dentro de los 7 días previos a la evaluación de cribado.

   ANC: independiente de soporte con factores de crecimiento dentro de los 7 días previos a la evaluación de cribado.

   Los criterios deben cumplirse en C1D1 sin transfusión/G-CSF dentro de los 7 días previos a la evaluación.

   Abreviaturas: ALT = alanina aminotransferasa; ANC = recuento absoluto de neutrófilos; AST = aspartato aminotransferasa; LSN = límite superior de la normalidad.

9. Coagulación adecuada, definida como tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) y protrombina (PT) o razón normalizada internacional (INR) no mayor de 1,5 × LSN.
10. Disposición de las mujeres en edad fértil (WOCBP) y sus parejas a observar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la duración del tratamiento y durante 1 mes después de la última dosis del tratamiento del estudio.
11. Capacidad para tomar medicación oral y disposición para adherirse al régimen del fármaco del estudio
12. Acuerdo para adherirse a las Consideraciones de Estilo de Vida durante toda la duración del estudio
13. Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

1. Diagnóstico de transformación de Richter
2. Afectación del SNC documentada
3. Embarazo o planificación de embarazo durante el estudio o dentro de 1 mes después de la última dosis del tratamiento del estudio. Las WOCBP deben tener una prueba de embarazo en suero negativa.
4. Lactancia o planificación de amamantar durante el estudio o dentro de 1 semana después de la última dosis del tratamiento del estudio.
5. Infecciones activas conocidas por citomegalovirus (CMV). El estado desconocido o negativo es elegible.

6. Infección activa conocida por virus de la hepatitis B (VHB) o virus de la hepatitis C (VHC) según los criterios a continuación:

   1. Se excluyen los pacientes con antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo.
   2. Los pacientes con anticuerpo contra el núcleo de la hepatitis B (anti-HBc) positivo y HBsAg negativo requieren una evaluación negativa por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de hepatitis B antes de la aleatorización.
   3. Se excluirán los pacientes que sean positivos para ADN del VHB por PCR.
7. Virus de la hepatitis C (VHC): anticuerpo contra la hepatitis C positivo. Si el resultado del anticuerpo contra la hepatitis C es positivo, el paciente deberá tener un resultado negativo para ácido ribonucleico (ARN) de hepatitis C antes de la aleatorización. Se excluirán los pacientes que sean positivos para ARN de hepatitis C.
8. Se excluyen los pacientes que han dado positivo para el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) y tienen una carga viral detectable y/o un recuento de CD4 <350 debido al riesgo de infecciones oportunistas tanto con el VIH como con inhibidores de BTK. Los pacientes elegibles con VIH deben estar estables con terapia antirretroviral ≥4 semanas antes de la entrada al estudio. Para pacientes con estado de VIH desconocido, se realizará la prueba del VIH en el cribado y el resultado debe ser negativo para la inscripción.
9. Síndrome de malabsorción activo clínicamente significativo u otra condición que probablemente afecte la absorción gastrointestinal (GI) del fármaco del estudio (p. ej., cirugía de bypass gástrico, gastrectomía).
10. Evidencia de otra(s) condición(es) no controlada(s) clínicamente significativa(s) que incluyen, entre otras, infección sistémica bacteriana, viral, fúngica o parasitaria no controlada (excepto infección fúngica de uñas), u otro proceso de enfermedad activo clínicamente significativo que, en opinión del investigador y monitor médico, pueda suponer un riesgo para la participación del paciente. No se requiere cribado para condiciones crónicas.
11. Accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal dentro de los 6 meses previos al cribado
12. Urgencia o emergencia hipertensiva

13. Enfermedad cardiovascular activa clínicamente significativa que incluye:

    • Angina inestable o síndrome coronario agudo en los últimos 2 meses antes del cribado
    • Documentación de FEVI por cualquier método de ≤40% en los 12 meses previos al cribado
    • Arritmias no controladas o sintomáticas
    • Insuficiencia cardíaca congestiva clase 3 o 4 según la Clasificación Funcional de la Asociación Cardíaca de Nueva York
    • Infarto de miocardio, angina inestable o síndrome coronario agudo dentro de los 3 meses previos al cribado.
    • Prolongación del intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca (QTcF) >470 mseg. El QTcF se calcula usando la fórmula de Fridericia (QTcF): QTcF=QT/(RR^0,33)

    La corrección de la sospecha de prolongación del QTcF inducida por fármacos puede intentarse a discreción del investigador y solo si es clínicamente seguro hacerlo, ya sea suspendiendo el fármaco ofensor o cambiando a otro fármaco no conocido por estar asociado con prolongación del QTcF.

    - Se permite corrección por bloqueo de rama subyacente (BBB).

    Nota: Los pacientes con marcapasos son elegibles si no tienen antecedentes de desmayos o arritmias clínicamente relevantes mientras usan el marcapasos.

14. Alergia/sensibilidad conocida a pirtobrutinib o cualquiera de los excipientes (succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, manitol, glicolato de almidón sódico y estearato de magnesio).
15. Antecedentes de diátesis hemorrágica (p. ej., enfermedad de von Willebrand o hemofilia)
16. Ha recibido una vacuna viva o vacuna viva atenuada dentro de los 28 días antes de la primera dosis de pirtobrutinib. Se permite la administración de vacunas inactivadas.
17. Se excluyen los pacientes que requieren anticoagulación terapéutica con warfarina u otro antagonista de la vitamina K. Se permiten los anticoagulantes orales directos (DOAC).
18. Diagnóstico de inmunodeficiencia primaria o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis >20 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis del medicamento del estudio.
19. Tiene enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años, excepto terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o corticosteroide fisiológico)
20. Citopenia autoinmune no controlada activa (p. ej., anemia hemolítica autoinmune [AIHA], púrpura trombocitopénica idiopática [PTI]) para la cual se introdujo nueva terapia o se escaló la terapia existente dentro de las 4 semanas previas a la inscripción en el estudio para mantener recuentos sanguíneos adecuados.

21. Segunda malignidad activa a menos que esté en remisión y con esperanza de vida >2 años.

    Nota: Los participantes son elegibles si tienen cáncer de próstata bajo vigilancia activa u observación.

22. No se ha recuperado adecuadamente después de 4 semanas de cirugía mayor o tiene complicaciones quirúrgicas en curso.
23. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del ensayo.
24. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia, anormalidad de laboratorio u otra circunstancia que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante toda la duración del estudio, de tal manera que no sea lo mejor para el participante participar, en opinión del investigador tratante.