初回治療としてピルトブルチニブを投与されたCLL/SLLの免疫プロファイリング

- 本研究への参加資格を得るには、個人が以下のすべての基準を満たさなければなりません：

1. すべての研究手順への遵守を表明していること
2. 年齢 >=18歳

3. 国際CLLワークショップ（iwCLL）ガイドラインに基づくCLLまたはSLLの確定診断

   1. CD5、CD19、CD20、およびCD23の発現と軽鎖制限の共発現；他のパラメータがCLLの診断と一致する限り、CD23の発現が微弱または陰性でも可。
   2. CLL：クローン性Bリンパ球増加症 >=5,000 細胞/mL

   または

   SLL：CLLの組織形態を有するリンパ節腫大で、白血化しておらず、＜5,000 細胞/mL

4. iwCLLガイドラインに基づき治療を要する活動性疾患

5. 以下のうち1つ以上を特徴とする測定可能な疾患：

   1. リンパ節腫大：最大径 >=1.5 cm のリンパ節が >=1 個
   2. 脾腫：頭尾方向長 >13 cm の脾臓
   3. リンパ球増加症：>=5,000 B細胞/μL
   4. 骨髄浸潤：全細胞の >=30% をCLLが占める
6. 過去未治療のCLLで、コア針生検が可能なリンパ節が >=1 個あること
7. Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）performance status が 0-2 であること。

8. 患者が以下の定義に従うすべての基準について十分な臓器機能を有していること：

   • 臓器系：肝臓

     • 検査値：ALT または AST：≦ 正常上限（ULN）の 3 倍、または文書化された肝障害がある場合は ≦ ULNの 5 倍
     • 検査値：総ビリルビン：≦ ULNの 1.5 倍、または文書化された肝障害および/またはギルバート症候群がある場合は ≦ ULNの 3 倍

   • 臓器系：腎臓

     --検査値：血清クレアチニン：Cockcroft/Gault式に基づく計算クレアチニンクリアランス ≧ 30 ml/min：[(140-年齢) × 体重（kg） × 0.85（女性の場合）] / [血清クレアチニン（mg/dL） × 72]

   • 臓器系：血液

     • 検査値：ヘモグロビン：≧ 8 g/dL（≧ 80 g/L）
     • 検査値：好中球絶対数（ANC）：≧ 0.75 × 10^9/L
     • 検査値：血小板：≧ 50 × 10^9/L

   注記：

   Hgbおよび血小板：スクリーニング評価の7日以内の輸血に依存しないこと。

   ANC：スクリーニング評価の7日以内の増殖因子サポートに依存しないこと。

   基準は、C1D1時点で、評価の7日以内に輸血/G-CSF投与なしで満たされなければならない。

   略語：ALT = アラニンアミノトランスフェラーゼ；ANC = 好中球絶対数；AST = アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ；ULN = 正常上限。

9. 活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）または部分トロンボプラスチン時間（PTT）およびプロトロンビン時間（PT）または国際標準化比（INR）がULNの1.5倍を超えない、と定義される十分な凝固能。
10. 治療期間中および研究治療最終投与後1か月間、高度に効果的な避妊法を遵守する意思を、妊娠可能な女性（WOCBP）およびそのパートナーが有すること。
11. 経口薬剤を服用する能力があり、研究薬剤レジメンに従う意思があること
12. 研究期間を通じて生活習慣に関する考慮事項に従うことに同意すること
13. 書面によるインフォームド・コンセント文書を理解し、署名する意思があること。

除外基準

1. リヒター転換の診断
2. 文書化された中枢神経系（CNS）浸潤
3. 妊娠中、または研究中または研究治療最終投与後1か月以内に妊娠を計画していること。妊娠可能な女性（WOCBP）は血清妊娠検査が陰性でなければならない。
4. 授乳中、または研究中または研究治療最終投与後1週間以内に授乳を計画していること。
5. 既知の活動性サイトメガロウイルス（CMV）感染。不明または陰性の状態は適格。

6. 以下の基準に基づく既知の活動性B型肝炎ウイルス（HBV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）感染：

   1. B型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性の患者は除外。
   2. B型肝炎コア抗体（抗-HBc）陽性でHBsAg陰性の患者は、無作為化前にB型肝炎ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）評価が陰性である必要がある。
   3. HBV DNA PCR陽性の患者は除外される。
7. C型肝炎ウイルス（HCV）：C型肝炎抗体陽性。C型肝炎抗体結果が陽性の場合、患者は無作為化前にC型肝炎リボ核酸（RNA）が陰性である必要がある。C型肝炎RNA陽性の患者は除外される。
8. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性で、検出可能なウイルス量および/またはCD4数＜350の患者は、HIVとBTK阻害剤の両方による日和見感染のリスクのため除外される。適格なHIV患者は、研究開始前4週間以上、抗レトロウイルス療法で安定している必要がある。HIV状態不明の患者については、スクリーニング時にHIV検査が実施され、登録には陰性結果が必要である。
9. 臨床的に有意な活動性吸収不良症候群、または研究薬剤の胃腸管（GI）吸収に影響を及ぼす可能性のある他の状態（例：胃バイパス手術、胃切除術）。
10. その他の臨床的に有意な制御不能な状態の証拠（例：制御不能な全身性細菌、ウイルス、真菌または寄生虫感染（爪真菌症を除く）、または治験責任医師および医学モニターの意見において患者の参加にリスクをもたらす可能性のある他の臨床的に有意な活動性疾患プロセス）。慢性疾患のスクリーニングは不要。
11. スクリーニングの6か月以内の脳卒中または頭蓋内出血
12. 高血圧性緊急症または切迫症

13. 活動性の臨床的に有意な心血管疾患（以下を含む）：

    • スクリーニング前2か月以内の不安定狭心症または急性冠症候群
    • スクリーニング前12か月以内に何らかの方法で記録された左室駆出率（LVEF）≦ 40%
    • 制御不能または症状性不整脈
    • ニューヨーク心臓協会機能分類で定義されるクラス3または4のうっ血性心不全
    • スクリーニングの3か月以内の心筋梗塞、不安定狭心症または急性冠症候群。
    • 心拍数補正QT間隔（QTcF）の延長 ＞ 470 msec。QTcFはFridericiaの式（QTcF）を使用して計算：QTcF=QT/(RR^0.33)

    薬剤誘発性が疑われるQTcF延長の補正は、治験責任医師の裁量で、かつ臨床的に安全な場合にのみ、原因薬剤の中止またはQTcF延長との関連が知られていない別の薬剤への切り替えにより試みることができる。

    - 基礎にある脚ブロック（BBB）の補正は許容される。

    注：ペースメーカーを使用中の患者は、ペースメーカー使用中に失神または臨床的に関連する不整脈の病歴がなければ適格。

14. ピルトブルチニブまたはそのいずれかの添加剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、微結晶セルロース、マンニトール、ナトリウムスターチグリコレート、ステアリン酸マグネシウム）に対する既知のアレルギー/過敏症。
15. 出血素因の病歴（例：フォン・ヴィレブランド病または血友病）
16. ピルトブルチニブ初回投与の28日前以内に生ワクチンまたは弱毒生ワクチンを接種していること。不活化ワクチンの投与は可。
17. ワルファリンまたは他のビタミンK拮抗薬による治療的抗凝固療法を要する患者は除外。直接経口抗凝固薬（DOAC）は可。
18. 原発性免疫不全症の診断、または研究薬剤初回投与の7日前以内に慢性の全身性ステロイド療法（プレドニゾン換算で1日量＞20 mg）または他のいずれかの形態の免疫抑制療法を受けていること。
19. 過去2年間に全身治療を必要とした活動性自己免疫疾患（補充療法（例：チロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド）を除く）
20. 研究登録前4週間以内に、適切な血算を維持するために新たな治療が導入されたり既存の治療が強化されたりした、制御不能な活動性自己免疫性血球減少症（例：自己免疫性溶血性貧血［AIHA］、特発性血小板減少性紫斑病［ITP］）。

21. 寛解中でなく、かつ予後生存期間＞2年でない限り、活動性の二次悪性腫瘍。

    注：前立腺癌が積極的監視または経過観察中の参加者は適格。

22. 大手術後4週間を経過しても十分に回復しておらず、または継続する手術合併症がある。
23. 試験の要件への協力を妨げる既知の精神疾患または物質乱用障害がある。
24. 治験責任医師の意見において、研究結果を混乱させる可能性のある、または参加者の研究全期間にわたる参加を妨げ、参加者の最善の利益に合わないような、あらゆる状態、治療、検査異常、またはその他の状況の病歴または現在の証拠がある。