Immune-Profiling von CLL/SLL unter Erstlinienbehandlung mit Pirtobrutinib

-Um für die Teilnahme an dieser Studie infrage zu kommen, muss eine Person alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Erklärte Bereitschaft, alle Studienverfahren einzuhalten
2. Alter >=18 Jahre

3. Bestätigte Diagnose von CLL oder SLL gemäß den Richtlinien des International Workshop on CLL (iwCLL)

   1. Koexpression von CD5, CD19, CD20 und CD23 sowie Leichtkettenrestriktion; eine schwache oder negative CD23-Expression ist akzeptabel, solange andere Parameter mit einer CLL-Diagnose übereinstimmen.
   2. CLL: klonale B-Lymphozytose >=5.000 Zellen/mL

   ODER

   SLL: Lymphadenopathie mit der Gewebemorphologie von CLL, jedoch nicht leukämisch, <5.000 Zellen/mL

4. Aktive Erkrankung, die gemäß iwCLL-Richtlinien eine Behandlung erfordert

5. Messbare Erkrankung, gekennzeichnet durch >=1 der folgenden Merkmale:

   1. Lymphadenopathie: >=1 Lymphknoten mit einem Durchmesser von >=1,5 cm
   2. Splenomegalie: Milz mit einer kraniokaudalen Länge von >13 cm
   3. Lymphozytose: >=5.000 B-Zellen/µL
   4. Knochenmarkinfiltration: CLL macht >= 30 % aller Zellen aus
6. Zuvor unbehandelte CLL mit >=1 LN, der für eine Stanzbiopsie geeignet ist
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus von 0-2.

8. Der Patient hat eine ausreichende Organfunktion für alle folgenden Kriterien, wie unten definiert:

   • System: Hepatal

     • Laborwert: ALT oder AST: <= 3 x ULN oder <= 5 x ULN bei dokumentierter Leberbeteiligung
     • Laborwert: Gesamtbilirubin: <= 1,5 x ULN oder <= 3 x ULN bei dokumentierter Leberbeteiligung und/oder Morbus Gilbert

   • System: Renal

     --Laborwert: Serumkreatinin: Berechnete Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min gemäß Cockcroft/Gault-Formel: [(140-Alter) x Körpergewicht (kg) x 0,85 (bei Frauen)]/ [Serumkreatinin (mg/dL) x 72]

   • System: Hämatologisch

     • Laborwert: Hämoglobin: >= 8 g/dL (>= 80 g/L)
     • Laborwert: ANC: >= 0,75 x 10^9/L
     • Laborwert: Thrombozyten: >= 50 x 10^9/L

   Hinweise:

   Hgb und Thrombozyten: unabhängig von Transfusionen innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening.

   ANC: unabhängig von Wachstumsfaktorunterstützung innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening.

   Die Kriterien müssen an C1D1 ohne Transfusion/G-CSF innerhalb von 7 Tagen vor der Bewertung erfüllt sein.

   Abkürzungen: ALT = Alanin-Aminotransferase; ANC = absolute Neutrophilenzahl; AST = Aspartat-Aminotransferase; ULN = obere Normgrenze.

9. Ausreichende Gerinnung, definiert als aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) und Prothrombin (PT) oder International Normalized Ratio (INR) nicht größer als 1,5 x ULN.
10. Bereitschaft von WOCBP und ihren Partnern, während der Behandlungsdauer und für 1 Monat nach der letzten Dosis der Studienbehandlung hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.
11. Fähigkeit, orale Medikamente einzunehmen, und Bereitschaft, sich an das Studienmedikamentenregime zu halten
12. Einverständnis, Lifestyle-Überlegungen während der gesamten Studiendauer zu beachten
13. In der Lage, ein schriftliches Einverständnisformular zu verstehen und zu unterschreiben.

AUSSCHLUSSKRITERIEN

1. Diagnose einer Richter-Transformation
2. Dokumentierte ZNS-Beteiligung
3. Schwangerschaft oder Plan, während der Studie oder innerhalb von 1 Monat nach der letzten Dosis der Studienbehandlung schwanger zu werden. WOCBP müssen einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
4. Stillzeit oder Plan, während der Studie oder innerhalb von 1 Woche nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu stillen.
5. Bekannte aktive Zytomegalievirus (CMV)-Infektionen. Unbekannter oder negativer Status sind zulässig.

6. Bekannte aktive Hepatitis-B-Virus (HBV)- oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion basierend auf den folgenden Kriterien:

   1. Patienten mit positivem Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) sind ausgeschlossen.
   2. Patienten mit positivem Hepatitis-B-Core-Antikörper (anti-HBc) und negativem HBsAg benötigen eine negative Hepatitis-B-Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-Auswertung vor der Randomisierung.
   3. Patienten, die HBV-DNA-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen.
7. Hepatitis-C-Virus (HCV): positiver Hepatitis-C-Antikörper. Bei positivem Hepatitis-C-Antikörper-Ergebnis muss der Patient vor der Randomisierung ein negatives Ergebnis für Hepatitis-C-Ribonukleinsäure (RNA) haben. Patienten, die Hepatitis-C-RNA-positiv sind, werden ausgeschlossen.
8. Patienten, die positiv auf Humanes Immundefizienzvirus (HIV) getestet wurden und eine nachweisbare Viruslast und/oder eine CD4-Zahl <350 haben, sind aufgrund des Risikos opportunistischer Infektionen sowohl mit HIV als auch mit BTK-Inhibitoren ausgeschlossen. Zulässige Patienten mit HIV müssen mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn stabil auf antiretroviraler Therapie sein. Für Patienten mit unbekanntem HIV-Status wird ein HIV-Test beim Screening durchgeführt, und das Ergebnis muss für die Einschreibung negativ sein.
9. Klinisch signifikantes aktives Malabsorptionssyndrom oder anderer Zustand, der wahrscheinlich die gastrointestinale (GI) Absorption des Studienmedikaments beeinflusst. (z. B. Magenbypass-Operation, Gastrektomie).
10. Hinweise auf andere klinisch signifikante unkontrollierte Zustände, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte systemische bakterielle, virale, pilzliche oder parasitäre Infektionen (außer Pilznagelinfektion), oder andere klinisch signifikante aktive Krankheitsprozesse, die nach Meinung des Prüfers und des medizinischen Monitors ein Risiko für die Patiententeilnahme darstellen können. Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.
11. Schlaganfall oder intrakranielle Blutung innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
12. Hypertensive Dringlichkeit oder Notfall

13. Aktive, klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung einschließlich:

    • Instabile Angina oder akutes Koronarsyndrom innerhalb der letzten 2 Monate vor dem Screening
    • Dokumentation einer LVEF durch jede Methode von <= 40 % in den 12 Monaten vor dem Screening
    • Unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien
    • Klasse 3 oder 4 kongestive Herzinsuffizienz gemäß der New York Heart Association Functional Classification
    • Myokardinfarkt, instabile Angina oder akutes Koronarsyndrom innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening.
    • Verlängerung der für die Herzfrequenz korrigierten QT-Intervall (QTcF) > 470 ms. QTcF wird mit der Fridericia-Formel berechnet (QTcF): QTcF=QT/(RR^0,33)

    Die Korrektur einer vermuteten medikamenteninduzierten QTcF-Verlängerung kann nach Ermessen des Prüfers versucht werden und nur, wenn es klinisch sicher ist, entweder das verursachende Medikament abzusetzen oder auf ein anderes Medikament umzusteigen, das nicht mit QTcF-Verlängerung assoziiert ist.

    - Korrektur für zugrunde liegenden Schenkelblock (BBB) erlaubt.

    Hinweis: Patienten mit Schrittmachern sind zulässig, wenn sie keine Vorgeschichte von Ohnmacht oder klinisch relevanten Arrhythmien während der Verwendung des Schrittmachers haben.

14. Bekannte Allergie/Empfindlichkeit gegenüber Pirtobrutinib oder einem der Hilfsstoffe (Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, mikrokristalline Cellulose, Mannitol, Natriumstärkeglykolat und Magnesiumstearat).
15. Vorgeschichte von Blutungsneigung (z. B. von-Willebrand-Krankheit oder Hämophilie)
16. Hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis Pirtobrutinib einen Lebendimpfstoff oder attenuierten Lebendimpfstoff erhalten. Die Verabreichung von Totimpfstoffen ist erlaubt.
17. Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation mit Warfarin oder einem anderen Vitamin-K-Antagonisten benötigen, sind ausgeschlossen. Direkte orale Antikoagulantien (DOAKs) sind erlaubt.
18. Diagnose eines primären Immundefekts oder erhält chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung >20 mg täglich Prednison-Äquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation.
19. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erfordert hat, außer Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroide)
20. Aktive unkontrollierte Autoimmunzytopenie (z. B. autoimmune hämolytische Anämie [AIHA], idiopathische thrombozytopenische Purpura [ITP]), für die innerhalb der 4 Wochen vor Studienbeginn eine neue Therapie eingeführt oder eine bestehende Therapie eskaliert wurde, um ausreichende Blutwerte aufrechtzuerhalten.

21. Aktive Zweitmalignität, es sei denn, in Remission und mit einer Lebenserwartung >2 Jahren.

    Hinweis: Teilnehmer sind zulässig, wenn sie Prostatakrebs unter aktiver Überwachung oder Beobachtung haben.

22. Hat sich nach 4 Wochen nach einer größeren Operation nicht ausreichend erholt oder hat anhaltende chirurgische Komplikationen.
23. Hat bekannte psychiatrische Störungen oder Substanzmissbrauch, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
24. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf irgendeinen Zustand, Therapie, Laboranomalie oder andere Umstände, die die Studienergebnisse verfälschen, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Studiendauer beeinträchtigen könnten, sodass es nach Meinung des behandelnden Prüfers nicht im besten Interesse des Teilnehmers ist, teilzunehmen.