Profilowanie immunologiczne CLL/SLL leczonego pirtobrutynibem w pierwszej linii

-Aby kwalifikować się do udziału w tym badaniu, osoba musi spełnić wszystkie poniższe kryteria:

1. Zadeklarowana gotowość do przestrzegania wszystkich procedur badania
2. Wiek ≥18 lat

3. Potwierdzone rozpoznanie CLL lub SLL zgodnie z wytycznymi International Workshop on CLL (iwCLL)

   1. Współekspresja CD5, CD19, CD20 i CD23 oraz restrykcja łańcucha lekkiego; słaba (dim) lub ujemna ekspresja CD23 jest dopuszczalna, o ile pozostałe parametry są zgodne z rozpoznaniem CLL.
   2. CLL: klonalna limfocytoza B ≥5000 komórek/mL

   LUB

   SLL: limfadenopatia z morfologią tkankową CLL, ale bez cech białaczki, <5000 komórek/mL

4. Aktywna choroba wymagająca leczenia zgodnie z wytycznymi iwCLL

5. Mierzalna choroba charakteryzująca się ≥1 z poniższych:

   1. Limfadenopatia: ≥1 węzeł chłonny o średnicy ≥1,5 cm w największym wymiarze
   2. Splenomegalia: śledziona o długości >13 cm w wymiarze czaszkowo-ogonowym
   3. Limfocytoza: ≥5000 komórek B/μL
   4. Infiltracja szpiku kostnego: CLL stanowiące ≥30% wszystkich komórek
6. Wcześniej nieleczone CLL z ≥1 węzłem chłonnym nadającym się do biopsji gruboigłowej
7. Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w zakresie 0-2.

8. Pacjent ma odpowiednią czynność narządów dla wszystkich poniższych kryteriów, zdefiniowanych poniżej:

   • Układ: Wątrobowy

     • Wartość laboratoryjna: ALT lub AST: ≤3 × górna granica normy (ULN) lub ≤5 × ULN z udokumentowanym zajęciem wątroby
     • Wartość laboratoryjna: Bilirubina całkowita: ≤1,5 × ULN lub ≤3 × ULN z udokumentowanym zajęciem wątroby i/lub zespołem Gilberta

   • Układ: Nerkowy

     --Wartość laboratoryjna: Kreatynina w surowicy: Obliczony klirens kreatyniny ≥30 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta: [(140-wiek) × masa ciała (kg) × 0,85 (jeśli kobieta)] / [kreatynina w surowicy (mg/dL) × 72]

   • Układ: Hematologiczny

     • Wartość laboratoryjna: Hemoglobina: ≥8 g/dL (≥80 g/L)
     • Wartość laboratoryjna: ANC: ≥0,75 × 10^9/L
     • Wartość laboratoryjna: Płytki krwi: ≥50 × 10^9/L

   Uwagi:

   Hgb i płytki krwi: niezależnie od transfuzji w ciągu 7 dni przed oceną przesiewową.

   ANC: niezależnie od wsparcia czynnikami wzrostu w ciągu 7 dni przed oceną przesiewową.

   Kryteria muszą być spełnione w dniu C1D1 bez transfuzji/G-CSF w ciągu 7 dni przed oceną.

   Skróty: ALT = aminotransferaza alaninowa; ANC = bezwzględna liczba neutrofilów; AST = aminotransferaza asparaginianowa; ULN = górna granica normy.

9. Odpowiednia krzepliwość, zdefiniowana jako czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) lub czas częściowej tromboplastyny (PTT) oraz czas protrombinowy (PT) lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) nie większe niż 1,5 × ULN.
10. Gotowość kobiet w wieku rozrodczym (WOCBP) i ich partnerów do stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji przez czas trwania leczenia i przez 1 miesiąc po ostatniej dawce leczenia badawczego.
11. Możliwość przyjmowania leków doustnych i gotowość do przestrzegania schematu dawkowania leku badawczego
12. Zgoda na przestrzeganie zaleceń dotyczących stylu życia przez cały czas trwania badania
13. Zdolność do zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnej świadomej zgody.

KRYTERIA WYKLUCZAJĄCE

1. Rozpoznanie transformacji Richtera
2. Udokumentowane zajęcie OUN
3. Ciaża lub plan zajścia w ciążę w trakcie badania lub w ciągu 1 miesiąca od ostatniej dawki leczenia badawczego. Kobiety WOCBP muszą mieć ujemny test ciążowy z surowicy.
4. Laktacja lub plan karmienia piersią w trakcie badania lub w ciągu 1 tygodnia od ostatniej dawki leczenia badawczego.
5. Znana aktywna infekcja wirusem cytomegalii (CMV). Nieznany lub ujemny status uprawnia do udziału.

6. Znana aktywna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) na podstawie poniższych kryteriów:

   1. Pacjenci z dodatnim antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) są wykluczeni.
   2. Pacjenci z dodatnim przeciwciałem przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B (anty-HBc) i ujemnym HBsAg wymagają ujemnej oceny metodą łańcuchowej reakcji polimerazy (PCR) w kierunku HBV przed randomizacją.
   3. Pacjenci z dodatnim wynikiem PCR DNA HBV będą wykluczeni.
7. Wirus zapalenia wątroby typu C (HCV): dodatnie przeciwciała anty-HCV. Jeśli wynik przeciwciał anty-HCV jest dodatni, pacjent będzie musiał mieć ujemny wynik na obecność RNA wirusa zapalenia wątroby typu C przed randomizacją. Pacjenci z dodatnim wynikiem RNA HCV będą wykluczeni.
8. Pacjenci, u których stwierdzono dodatni wynik w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) i mają wykrywalny ładunek wirusowy i/lub liczbę CD4 <350, są wykluczeni z powodu ryzyka infekcji oportunistycznych związanych zarówno z HIV, jak i inhibitorami BTK. Kwalifikujący się pacjenci z HIV muszą być stabilni na terapii antyretrowirusowej ≥4 tygodnie przed wejściem do badania. Dla pacjentów o nieznanym statusie HIV, test na HIV zostanie wykonany podczas badań przesiewowych, a wynik musi być ujemny do włączenia.
9. Klinicznie istotny aktywny zespół złego wchłaniania lub inny stan prawdopodobnie wpływający na wchłanianie żołądkowo-jelitowe (GI) leku badawczego (np. operacja ominięcia żołądka, gastrektomia).
10. Objawy innych klinicznie istotnych niekontrolowanych stanów, w tym, ale nie tylko, niekontrolowanej układowej infekcji bakteryjnej, wirusowej, grzybiczej lub pasożytniczej (z wyjątkiem grzybicy paznokci), lub innych klinicznie istotnych aktywnych procesów chorobowych, które według opinii badacza i monitora medycznego mogą stanowić ryzyko dla udziału pacjenta. Badania przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych nie są wymagane.
11. Udar lub krwotok śródczaszkowy w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
12. Nagły przypadek lub stan zagrożenia nadciśnieniowego

13. Aktywna, klinicznie istotna choroba układu sercowo-naczyniowego, w tym:

    • Niestabilna dławica piersiowa lub ostry zespół wieńcowy w ciągu 2 miesięcy przed badaniem przesiewowym
    • Udokumentowanie LVEF dowolną metodą ≤40% w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym
    • Niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu serca
    • Niewydolność serca klasy 3 lub 4 według klasyfikacji czynnościowej New York Heart Association
    • Zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa lub ostry zespół wieńcowy w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
    • Wydłużenie skorygowanego odstępu QT dla częstości rytmu serca (QTcF) >470 ms. QTcF jest obliczany za pomocą wzoru Fridericii (QTcF): QTcF=QT/(RR^0,33)

    Korektę podejrzewanego polekowego wydłużenia QTcF można podjąć według uznania badacza i tylko jeśli jest to klinicznie bezpieczne, poprzez odstawienie leku wywołującego lub zmianę na inny lek, o którym nie wiadomo, że powoduje wydłużenie QTcF.

    - Korekta dla podstawowego bloku odnogi pęczka Hisa (BBB) jest dozwolona.

    Uwaga: Pacjenci z rozrusznikami serca są uprawnieni, jeśli nie mają historii omdleń ani klinicznie istotnych zaburzeń rytmu podczas używania rozrusznika.

14. Znana alergia/nadwrażliwość na pirtobrutinib lub którykolwiek z substancji pomocniczych (hydroksypropylometyloceluloza octan bursztynian, mikrokrystaliczna celuloza, mannitol, skrobia sodowa glikolan, stearynian magnezu).
15. Historia skazy krwotocznej (np. choroba von Willebranda lub hemofilia)
16. Otrzymanie szczepionki żywej lub atenuowanej w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką pirtobrutinibu. Podanie szczepionek zabitych jest dozwolone.
17. Pacjenci wymagający terapeutycznej antykoagulacji za pomocą warfaryny lub innego antagonisty witaminy K są wykluczeni. Bezpośrednie doustne antykoagulanty (DOAC) są dozwolone.
18. Rozpoznanie pierwotnego niedoboru odporności lub otrzymywanie przewlekłej ogólnoustrojowej terapii steroidowej (w dawce >20 mg dziennie w przeliczeniu na prednizon) lub jakiejkolwiek innej formy terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leku badawczego.
19. Aktywna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem terapii zastępczej (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczne kortykosteroidy)
20. Aktywna, niekontrolowana autoimmunologiczna cytopenia (np. autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna [AIHA], idiopatyczna plamica małopłytkowa [ITP]), w przypadku której wprowadzono nową terapię lub zwiększono istniejącą terapię w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania w celu utrzymania odpowiedniej liczby krwinek.

21. Aktywny drugi nowotwór złośliwy, chyba że w remisji i z oczekiwanym przeżyciem >2 lata.

    Uwaga: Uczestnicy są uprawnieni, jeśli mają raka prostaty pod aktywnym nadzorem lub obserwacją.

22. Nieodpowiednia poprawa po 4 tygodniach od poważnej operacji lub występujące powikłania pooperacyjne.
23. Znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które zakłócałyby współpracę z wymaganiami badania.
24. Historia lub obecne dowody jakiegokolwiek stanu, terapii, nieprawidłowości laboratoryjnej lub innej okoliczności, które mogłyby zafałszować wyniki badania, zakłócić udział uczestnika przez cały czas trwania badania, tak że według opinii prowadzącego badacza udział nie leży w najlepszym interesie uczestnika.