Иммунопрофилирование CLL/SLL, получающих первую линию терапии пиртобрутинибом

- Для того чтобы иметь право на участие в данном исследовании, участник должен соответствовать всем следующим критериям:

1. Заявленная готовность соблюдать все процедуры исследования
2. Возраст >=18 лет

3. Подтвержденный диагноз ХЛЛ или ЛМЛ в соответствии с рекомендациями Международного семинара по ХЛЛ (iwCLL)

   1. Совместная экспрессия CD5, CD19, CD20 и CD23 и ограничение по легким цепям; допустима слабая или отрицательная экспрессия CD23 при условии, что другие параметры соответствуют диагнозу ХЛЛ.
   2. ХЛЛ: клональный B-лимфоцитоз >=5,000 клеток/мл

   ИЛИ

   ЛМЛ: лимфаденопатия с тканевой морфологией ХЛЛ, но без лейкемии, <5,000 клеток/мл

4. Активное заболевание, требующее лечения согласно рекомендациям iwCLL

5. Измеримое заболевание, характеризующееся >=1 из следующих признаков:

   1. Лимфаденопатия: >=1 лимфатический узел размером >=1,5 см в наибольшем диаметре
   2. Спленомегалия: селезенка размером >13 см в краниокаудальном направлении
   3. Лимфоцитоз: >=5,000 B-клеток/мкл
   4. Инфильтрация костного мозга: ХЛЛ составляет >= 30% всех клеток
6. Ранее нелеченный ХЛЛ с >=1 ЛУ, доступным для биопсии иглой
7. Общее состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-2.

8. У пациента адекватная функция органов по всем следующим критериям, определенным ниже:

   • Система: Печеночная

     • Лабораторное значение: АЛТ или АСТ: <= 3 x ВГН или <= 5 x ВГН при документированном поражении печени
     • Лабораторное значение: Общий билирубин: <= 1,5 x ВГН или <= 3 x ВГН при документированном поражении печени и/или болезни Жильбера

   • Система: Почечная

     --Лабораторное значение: Сывороточный креатинин: Рассчитанный клиренс креатинина >= 30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта: [(140-возраст) x масса тела (кг) x 0,85 (для женщин)]/ [сывороточный креатинин (мг/дл) x 72]

   • Система: Гематологическая

     • Лабораторное значение: Гемоглобин: >= 8 г/дл (>= 80 г/л)
     • Лабораторное значение: АНК: >= 0,75 x 10^9/л
     • Лабораторное значение: Тромбоциты: >= 50 x 10^9/л

   Примечания:

   Гемоглобин и тромбоциты: независимо от трансфузий в течение 7 дней до оценки скрининга.

   АНК: независимо от поддержки факторами роста в течение 7 дней до оценки скрининга.

   Критерии должны быть выполнены на C1D1 без трансфузии/Г-КСФ в течение 7 дней до оценки.

   Сокращения: АЛТ = аланинаминотрансфераза; АНК = абсолютное число нейтрофилов; АСТ = аспартатаминотрансфераза; ВГН = верхняя граница нормы.

9. Адекватная коагуляция, определяемая как активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) и протромбин (ПТ) или международное нормализованное отношение (МНО) не более 1,5 x ВГН.
10. Готовность женщин детородного возраста и их партнеров соблюдать высокоэффективные методы контрацепции в течение всего периода лечения и в течение 1 месяца после последней дозы исследуемого препарата.
11. Способность принимать пероральные препараты и готовность соблюдать режим приема исследуемого препарата
12. Согласие соблюдать рекомендации по образу жизни на протяжении всего исследования
13. Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие.

КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ

1. Диагноз трансформации Рихтера
2. Документированное поражение ЦНС
3. Беременность или планирование беременности во время исследования или в течение 1 месяца после последней дозы исследуемого препарата. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке.
4. Лактация или планирование грудного вскармливания во время исследования или в течение 1 недели после последней дозы исследуемого препарата.
5. Известная активная цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция. Неизвестный или отрицательный статус допускается.

6. Известная активная инфекция вирусом гепатита B (ВГВ) или вирусом гепатита C (ВГС) на основании следующих критериев:

   1. Пациенты с положительным поверхностным антигеном гепатита B (HBsAg) исключаются.
   2. Пациенты с положительным антителом к ядерному антигену гепатита B (anti-HBc) и отрицательным HBsAg требуют отрицательной оценки полимеразной цепной реакции (ПЦР) на гепатит B перед рандомизацией.
   3. Пациенты с положительной ПЦР на ДНК ВГВ будут исключены.
7. Вирус гепатита C (ВГС): положительные антитела к гепатиту C. При положительном результате на антитела к гепатиту C пациенту потребуется отрицательный результат на рибонуклеиновую кислоту (РНК) гепатита C перед рандомизацией. Пациенты с положительной РНК гепатита C будут исключены.
8. Пациенты с положительным тестом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) и определяемой вирусной нагрузкой и/или количеством CD4 <350 исключаются из-за риска оппортунистических инфекций как при ВИЧ, так и при применении ингибиторов BTK. Подходящие пациенты с ВИЧ должны быть стабильны на антиретровирусной терапии >=4 недель до начала исследования. Для пациентов с неизвестным ВИЧ-статусом тестирование на ВИЧ будет проведено на скрининге, и результат должен быть отрицательным для включения.
9. Клинически значимый активный синдром мальабсорбции или другое состояние, которое может повлиять на желудочно-кишечное (ЖКТ) всасывание исследуемого препарата. (например, шунтирование желудка, гастрэктомия).
10. Признаки других клинически значимых неконтролируемых состояний, включая, но не ограничиваясь, неконтролируемую системную бактериальную, вирусную, грибковую или паразитарную инфекцию (за исключением грибковой инфекции ногтей), или других клинически значимых активных заболеваний, которые, по мнению исследователя и медицинского монитора, могут представлять риск для участия пациента. Скрининг на хронические состояния не требуется.
11. Инсульт или внутричерепное кровоизлияние в течение 6 месяцев до скрининга
12. Гипертонический криз или неотложное состояние

13. Активное, клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, включая:

    • Нестабильную стенокардию или острый коронарный синдром в течение последних 2 месяцев до скрининга
    • Документированная ФВЛЖ любым методом <= 40% в течение 12 месяцев до скрининга
    • Неконтролируемые или симптоматические аритмии
    • Застойная сердечная недостаточность 3 или 4 класса по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
    • Инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия или острый коронарный синдром в течение 3 месяцев до скрининга.
    • Удлинение интервала QT, скорректированного по частоте сердечных сокращений (QTcF) > 470 мсек. QTcF рассчитывается по формуле Фридеричи (QTcF): QTcF=QT/(RR^0,33)

    Коррекция предполагаемого лекарственно-индуцированного удлинения QTcF может быть предпринята по усмотрению исследователя и только если это клинически безопасно, либо путем отмены препарата, вызвавшего нарушение, либо замены на другой препарат, не известный как ассоциированный с удлинением QTcF.

    - Допускается коррекция на фоновую блокаду ножек пучка Гиса (БНПГ).

    Примечание: Пациенты с кардиостимуляторами допускаются, если у них нет истории обмороков или клинически значимых аритмий при использовании кардиостимулятора

14. Известная аллергия/чувствительность к пиртобрутинибу или любому из вспомогательных веществ (гидроксипропилметилцеллюлоза ацетат сукцинат, микрокристаллическая целлюлоза, маннитол, натрия крахмала гликолят и магния стеарат).
15. История геморрагического диатеза (например, болезнь фон Виллебранда или гемофилия)
16. Получил живую вакцину или живую аттенуированную вакцину в течение 28 дней до первой дозы пиртобрутиниба. Введение убитых вакцин разрешено.
17. Пациенты, требующие терапевтической антикоагуляции варфарином или другим антагонистом витамина K, исключаются. Прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК) разрешены.
18. Диагноз первичного иммунодефицита или получение хронической системной стероидной терапии (в дозе >20 мг в день в пересчете на преднизолон) или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
19. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет, за исключением заместительной терапии (например, тироксин, инсулин или физиологические кортикостероиды)
20. Активная неконтролируемая аутоиммунная цитопения (например, аутоиммунная гемолитическая анемия [АИГА], идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура [ИТП]), при которой новая терапия была введена или существующая терапия была усилена в течение 4 недель до включения в исследование для поддержания адекватных показателей крови.

21. Активное второе злокачественное новообразование, если только не в ремиссии и с ожидаемой продолжительностью жизни >2 лет.

    Примечание: Участники допускаются, если у них рак предстательной железы под активным наблюдением или наблюдением.

22. Не восстановился адекватно после 4 недель после серьезной операции или имеет продолжающиеся хирургические осложнения.
23. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству с требованиями исследования.
24. Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии, лабораторной аномалии или других обстоятельств, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участника в течение всего срока исследования, таким образом, что участие не в интересах участника, по мнению лечащего исследователя.