Immunprofiling af CLL/SLL behandlet med førstelinjeterapi pirtobrutinib

-For at være berettiget til at deltage i denne undersøgelse, skal en person opfylde alle følgende kriterier:

1. Udtalt villighed til at overholde alle undersøgelsesprocedurer
2. Alder >=18 år

3. Bekræftet diagnose af CLL eller SLL i henhold til International Workshop on CLL (iwCLL)-retningslinjer

   1. Samtidig ekspression af CD5, CD19, CD20 og CD23 og letkæde-restriktion; CD23 svag eller negativ ekspression er acceptabel, så længe andre parametre er i overensstemmelse med en CLL-diagnose.
   2. CLL: klonal B-lymfocytose >=5.000 celler/mL

   ELLER

   SLL: lymfadenopati med vævsmorfologien af CLL, men som ikke er leukæmisk, <5.000 celler/mL

4. Aktiv sygdom, der kræver behandling i henhold til iwCLL-retningslinjer

5. Målbar sygdom kendetegnet ved >=1 af følgende:

   1. Lymfadenopati: >=1 lymfeknude, der måler >=1,5 cm i den største diameter
   2. Splenomegali: milt, der måler >13 cm i kraniokaudal længde
   3. Lymfocytose: >=5.000 B-celler/mikroL
   4. Knoglemarvsinfiltration: CLL udgør >= 30% af alle celler
6. Tidligere ubehandlet CLL med >=1 lymfeknude egnet til kernerådsbiopsi
7. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status på 0-2.

8. Patienten har tilstrækkelig organfunktion for alle følgende kriterier, som defineret nedenfor:

   • System: Lever

     • Laboratorieværdi: ALT eller AST: <= 3 x ØGL eller <= 5 x ØGL med dokumenteret leverinvolvering
     • Laboratorieværdi: Total bilirubin: <= 1,5 x ØGL eller <= 3 x ØGL med dokumenteret leverinvolvering og/eller Gilberts sygdom

   • System: Nyre

     --Laboratorieværdi: Serumkreatinin: Beregnet kreatininclearance >= 30 ml/min ifølge Cockcroft/Gault-formlen: [(140-alder) x kropsvægt (kg) x 0,85 (hvis kvinde)]/ [serumkreatinin (mg/dL) x 72]

   • System: Hematologisk

     • Laboratorieværdi: Hæmoglobin: >= 8 g/dL (>= 80 g/L)
     • Laboratorieværdi: ANC: >= 0,75 x 10^9/L
     • Laboratorieværdi: Trombocytter: >= 50 x 10^9/L

   Bemærkninger:

   Hgb og trombocytter: uafhængig af transfusioner inden for 7 dage før screeningsvurderingen.

   ANC: uafhængig af vækstfaktorstøtte inden for 7 dage før screeningsvurderingen.

   Kriterier skal være opfyldt på C1D1 uden transfusion/G-CSF inden for 7 dage før vurderingen.

   Forkortelser: ALT = alaninaminotransferase; ANC = absolut neutrofilantal; AST = aspartataminotransferase; ØGL = øvre grænse for normal.

9. Tilstrækkelig koagulation, defineret som aktivet partiel tromboplastintid (aPTT) eller partiel tromboplastintid (PTT) og protrombin (PT) eller international normaliseret ratio (INR) ikke større end 1,5 X ØGL.
10. Villighed hos kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og deres partnere til at overholde højeffektive præventionsmetoder i behandlingsperioden og i 1 måned efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
11. Evne til at indtage oral medicin og villighed til at overholde undersøgelsesmedicinregimet
12. Enighed om at overholde livsstilshensyn gennem hele undersøgelsens varighed
13. I stand til at forstå og villig til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

EKSKLUSIONSKRITERIER

1. Diagnose af Richter-transformation
2. Dokumenteret CNS-involvering
3. Graviditet eller planer om at blive gravid under undersøgelsen eller inden for 1 måned efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. WOCBP skal have en negativ serumgraviditetstest.
4. Amning eller planer om at amme under undersøgelsen eller inden for 1 uge efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
5. Kendt aktiv cytomegalovirus (CMV)-infektion. Ukendt eller negativ status er berettiget.

6. Kendt aktiv hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV)-infektion baseret på kriterier nedenfor:

   1. Patienter med positiv overfladeantigen for hepatitis B (HBsAg) er udelukket.
   2. Patienter med positivt hepatitis B-kerneantistof (anti-HBc) og negativ HBsAg kræver en negativ hepatitis B-polymerasekædereaktion (PCR)-evaluering før randomisering.
   3. Patienter, der er HBV DNA PCR-positive, vil blive udelukket.
7. Hepatitis C-virus (HCV): positivt hepatitis C-antistof. Hvis positivt hepatitis C-antistofresultat, skal patienten have et negativt resultat for hepatitis C-ribonukleinsyre (RNA) før randomisering. Patienter, der er hepatitis C RNA-positive, vil blive udelukket.
8. Patienter, der har testet positiv for Human Immunodeficiency Virus (HIV) og har en påviselig viral belastning og/eller et CD4-tal <350, er udelukket på grund af risiko for opportunistiske infektioner med både HIV og BTK-hæmmere. Berettigede patienter med HIV skal være stabile på antiretroviral terapi >=4 uger før undersøgelsens start. For patienter med ukendt HIV-status vil HIV-test blive udført ved screening, og resultatet skal være negativt for inddrageise.
9. Klinisk signifikant aktivt malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der sandsynligvis vil påvirke gastrointestinal (GI) absorption af undersøgelsesmedicinen. (f.eks. gastric bypass-operation, gastrektomi).
10. Evidens for andre klinisk signifikante ukontrollerede tilstande, herunder men ikke begrænset til, ukontrolleret systemisk bakteriell, viral, svampe- eller parasitinfektion (undtagen svampe i neglene), eller andre klinisk signifikante aktive sygdomsprocesser, som efter forsøgslederens og medicinsk monitors mening kan udgøre en risiko for patientdeltagelse. Screening for kroniske tilstande er ikke påkrævet.
11. Slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder før screening
12. Hypertensiv haste eller nødsituation

13. Aktiv, klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom inklusive:

    • Ustabil angina pectoris eller akut koronart syndrom inden for de sidste 2 måneder før screening
    • Dokumentation af LVEF ved enhver metode på <= 40% i de 12 måneder før screening
    • Ukontrollerede eller symptomatiske arytmier
    • Klasse 3 eller 4 kongestivt hjertesvigt som defineret af New York Heart Association Functional Classification
    • Myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris eller akut koronart syndrom inden for 3 måneder før screening.
    • Forlængelse af QT-intervallet korrigeret for hjertefrekvens (QTcF) > 470 msek. QTcF beregnes ved hjælp af Fridericias formel (QTcF): QTcF=QT/(RR^0,33)

    Korrektion af mistænkt lægemiddelinduceret QTcF-forlængelse kan forsøges efter forsøgslederens skøn og kun hvis det er klinisk sikkert at gøre ved enten at stoppe det anstødelige lægemiddel eller skifte til et andet lægemiddel, der ikke er kendt for at være forbundet med QTcF-forlængelse.

    - Korrektion for underliggende bundelgrenblok (BBB) er tilladt.

    Bemærk: Patienter med pacemakere er berettiget, hvis de ikke har nogen historie om besvimelse eller klinisk relevante arytmier under brug af pacemakeren

14. Kendt allergi/overfølsomhed over for pirtobrutinib eller nogen af hjælpestofferne (hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, mikrokrystallinsk cellulose, mannitol, natriumstivelsesglykolat og magnesiumstearat).
15. Historie med blødningsdiatese (f.eks. von Willebrands sygdom eller hæmofili)
16. Har modtaget en levende vaccine eller levende-attenueret vaccine inden for 28 dage før den første dosis pirtobrutinib. Administration af dræbte vacciner er tilladt.
17. Patienter, der kræver terapeutisk antikoagulation med warfarin eller en anden K-vitaminantagonist, er udelukket. Direkte orale antikoagulantia (DOAC'er) er tilladt.
18. Diagnose af primær immundefekt eller modtager kronisk systemisk steroidterapi (i dosering >20 mg dagligt af prednisonækvivalent) eller enhver anden form for immundæmpende terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin.
19. Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år, undtagen erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk corticosteroid)
20. Aktiv ukontrolleret autoimmun cytopeni (f.eks. autoimmun hæmolytisk anæmi [AIHA], idiopatisk trombocytopen purpura [ITP]), hvor ny terapi blev indført eller eksisterende terapi blev eskaleret inden for de 4 uger før undersøgelsens inddrageise for at opretholde tilstrækkelige blodtal.

21. Aktiv anden malignitet, medmindre i remission og med forventet levetid >2 år.

    Bemærk: Deltagere er berettiget, hvis de har prostatakræft under aktiv overvågning eller observation.

22. Har ikke tilstrækkeligt kommet sig efter 4 uger fra større kirurgi eller har igangværende kirurgiske komplikationer.
23. Har kendte psykiske lidelser eller misbrugsproblemer, der vil forstyrre samarbejdet med forsøgets krav.
24. Har en historie eller nuværende evidens for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet eller andre omstændigheder, der kan forvirre undersøgelsens resultater, forstyrre deltagerens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, således at det ikke er i deltagerens bedste interesse at deltage, efter den behandlende forsøgsleders mening.