Immunprofilering av CLL/SLL behandlad med förstalinjebehandling med pirtobrutinib

För att vara berättigad att delta i denna studie måste en individ uppfylla alla följande kriterier:

1. Uttryckt vilja att följa alla studieprocedurer
2. Ålder >=18 år

3. Bekräftad diagnos av CLL eller SLL enligt International Workshop on CLL (iwCLL) riktlinjer

   1. Samtidig uttryck av CD5, CD19, CD20 och CD23 samt lättkedjebegränsning; CD23 svagt eller negativt uttryck är acceptabelt så länge andra parametrar överensstämmer med en diagnos av CLL.
   2. CLL: klonal B-lymfocytos >=5 000 celler/mL

   ELLER

   SLL: lymfadenopati med CLL:s vävnadsmorfologi men som inte är leukemisk, <5 000 celler/mL

4. Aktiv sjukdom som kräver behandling enligt iwCLL-riktlinjer

5. Mätbar sjukdom som kännetecknas av >=1 av följande:

   1. Lymfadenopati: >=1 lymfknuta som mäter >=1,5 cm i största diameter
   2. Splenomegali: mjälte som mäter >13 cm i kraniokaudal längd
   3. Lymfocytos: >=5 000 B-celler/µL
   4. Benmärgsinfiltration: CLL utgör >=30 % av alla celler
6. Tidigare obehandlad CLL med >=1 lymfknuta som är lämplig för kärlnålsbiopsi
7. Ha en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0-2.

8. Patienten har adekvat organfunktion för alla följande kriterier, enligt definitionen nedan:

   • System: Lever

     • Laboratorievärde: ALT eller AST: <= 3 x ÖGV eller <= 5 x ÖGV med dokumenterad leverpåverkan
     • Laboratorievärde: Totalt bilirubin: <= 1,5 x ÖGV eller <= 3 x ÖGV med dokumenterad leverpåverkan och/eller Gilberts sjukdom

   • System: Njure

     --Laboratorievärde: Serumkreatinin: Beräknad kreatininclearance >= 30 ml/min enligt Cockcroft/Gault formel: [(140-ålder) x kroppsvikt (kg) x 0,85 (om kvinna)]/ [serumkreatinin (mg/dL) x 72]

   • System: Hematologiskt

     • Laboratorievärde: Hemoglobin: >= 8 g/dL (>= 80 g/L)
     • Laboratorievärde: ANC: >= 0,75 x 10^9/L
     • Laboratorievärde: Trombocyter: >= 50 x 10^9/L

   Noteringar:

   Hgb och trombocyter: oberoende av transfusioner inom 7 dagar från screeningsbedömningen.

   ANC: oberoende av tillväxtfaktorstöd inom 7 dagar från screeningsbedömningen.

   Kriterierna måste uppfyllas på C1D1 utan transfusion/G-CSF inom 7 dagar från bedömningen.

   Förkortningar: ALT = alaninaminotransferas; ANC = absolut neutrofiltal; AST = aspartataminotransferas; ÖGV = övre gränsvärde.

9. Adekvat koagulation, definierad som aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) eller partiell tromboplastintid (PTT) och protrombin (PT) eller internationellt normaliserat förhållande (INR) inte högre än 1,5 X ÖGV.
10. Vilja hos WOCBP och deras partner att följa mycket effektiva preventivmedel under behandlingens varaktighet och i 1 månad efter den sista dosen av studieläkemedlet.
11. Förmåga att ta oral medicin och vara villig att följa studieläkemedelsregimen
12. Samtycke att följa livsstilsöverväganden under hela studieperioden
13. Kan förstå och är villig att underteckna ett skriftligt informerat samtyckesdokument.

EXKLUSIONSKRITERIER

1. Diagnos av Richter Transformation
2. Dokumenterad CNS-påverkan
3. Graviditet eller plan att bli gravid under studien eller inom 1 månad efter den sista dosen av studieläkemedlet. WOCBP måste ha ett negativt serumgraviditetstest.
4. Amning eller plan att amma under studien eller inom 1 vecka efter den sista dosen av studieläkemedlet.
5. Känd aktiv cytomegalovirus (CMV) infektion. Okänd eller negativ status är berättigad.

6. Känd aktiv hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) infektion baserat på kriterierna nedan:

   1. Patienter med positivt hepatit B ytantigen (HBsAg) exkluderas.
   2. Patienter med positivt hepatit B kärnantikropp (anti-HBc) och negativt HBsAg kräver en negativ hepatit B polymeraskedjereaktion (PCR) utvärdering före randomisering.
   3. Patienter som är HBV DNA PCR positiva kommer att exkluderas.
7. Hepatit C-virus (HCV): positivt hepatit C antikropp. Om positivt hepatit C antikroppsresultat, behöver patienten ha ett negativt resultat för hepatit C ribonukleinsyra (RNA) före randomisering. Patienter som är hepatit C RNA positiva kommer att exkluderas.
8. Patienter som har testat positivt för Human Immunodeficiency Virus (HIV) och har en detekterbar viral belastning och/eller ett CD4-tal <350 exkluderas på grund av risk för opportunistiska infektioner med både HIV och BTK-hämmare. Berättigade patienter med HIV måste vara stabila på antiretroviral terapi >=4 veckor före studieinträde. För patienter med okänd HIV-status kommer HIV-testning att utföras vid screening och resultatet måste vara negativt för inkludering.
9. Kliniskt signifikant aktivt malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som sannolikt påverkar gastrointestinal (GI) absorption av studieläkemedlet. (t.ex., gastric bypass operation, gastrektomi).
10. Tecken på andra kliniskt signifikanta okontrollerade tillstånd inklusive men inte begränsat till, okontrollerad systemisk bakteriell, viral, svamp- eller parasitinfektion (förutom svampinfektion i naglarna), eller annan kliniskt signifikant aktiv sjukdomsprocess som enligt utredaren och medicinsk övervakare kan utgöra en risk för patientdeltagande. Screening för kroniska tillstånd krävs inte.
11. Stroke eller intrakraniell blödning inom 6 månader från screening
12. Hypertensiv akut situation eller nödsituation

13. Aktiv, kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom inklusive:

    • Instabil angina eller akut koronart syndrom inom de senaste 2 månaderna före screening
    • Dokumentation av LVEF med vilken metod som helst på <= 40 % inom 12 månader före screening
    • Okontrollerade eller symptomatiska arytmier
    • Klass 3 eller 4 kongestiv hjärtsvikt enligt New York Heart Association Functional Classification
    • Myokardinfarkt, instabil angina eller akut koronart syndrom inom 3 månader från screening.
    • Förlängning av QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens (QTcF) > 470 ms. QTcF beräknas med Fridericias formel (QTcF): QTcF=QT/(RR^0,33)

    Korrektion av misstänkt läkemedelsinducerad QTcF-förlängning kan försökas enligt utredarens bedömning och endast om det är kliniskt säkert att göra genom att avsluta det förolämpande läkemedlet eller byta till ett annat läkemedel som inte är känt för att förknippas med QTcF-förlängning.

    - Korrektion för underliggande grenblocksdefekt (BBB) tillåts.

    Notering: Patienter med pacemakers är berättigade om de inte har någon historia av svimning eller kliniskt relevanta arytmier medan de använder pacemakern

14. Känd allergi/överkänslighet mot pirtobrutinib eller något av hjälpämnena (hydroxypropylmetylcellulosaacetatsuccinat, mikrokristallin cellulosa, mannitol, natriumstärkelseglykolat och magnesiumstearat).
15. Historia av blödningsdiates (t.ex. von Willebrands sjukdom eller hemofili)
16. Har fått ett levande vaccin eller levande-attenuerat vaccin inom 28 dagar före den första dosen av pirtobrutinib. Administrering av dödade vacciner är tillåtet.
17. Patienter som kräver terapeutisk antikoagulation med warfarin eller en annan vitamin K-antagonist exkluderas. Direkta orala antikoagulantia (DOACs) är tillåtna.
18. Diagnos av primär immunbrist eller tar kronisk systemisk steroidterapi (i dosering >20 mg dagligen av prednisonekvivalent) eller någon annan form av immunosuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
19. Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren förutom ersättningsterapi (t.ex., tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroid)
20. Aktiv okontrollerad autoimmun cytopeni (t.ex., autoimmun hemolytisk anemi [AIHA], idiopatisk trombocytopen purpura [ITP]) för vilken ny terapi introducerades eller befintlig terapi eskalerades inom de 4 veckorna före studieinkludering för att upprätthålla adekvata blodvärden.

21. Aktiv sekundär malignitet om inte i remission och med förväntad livslängd >2 år.

    Notering: Deltagare är berättigade om de har prostatacancer under aktiv övervakning eller observation.

22. Har inte tillräckligt återhämtat sig efter 4 veckor från större kirurgi eller har pågående kirurgiska komplikationer.
23. Har kända psykiska störningar eller substansmissbruk som skulle störa samarbetet med försökets krav.
24. Har en historia eller nuvarande bevis på något tillstånd, terapi, laboratorieavvikelse eller annan omständighet som kan förvirra studiens resultat, störa deltagarens deltagande under hela studieperioden, så att det inte är i deltagarens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens åsikt.