Studio di fase II sui linfociti autologhi antitumorali in coltura a breve termine dopo chemioterapia di deplezione dei linfociti nel melanoma metastatico

Sfondo:

• I linfociti infiltranti il ​​tumore (TIL) possono mediare la regressione del melanoma metastatico voluminoso quando somministrati a un paziente autologo con IL-2 ad alte dosi (HD) dopo un regime preparatorio di chemioterapia non mieloablativa (NMA) ma linfodepletiva.
• Indagini cliniche e modelli animali preclinici hanno dimostrato che meno tempo in coltura, telomeri più lunghi e un fenotipo linfocitario meno differenziato sono associati a TIL che sono in grado di mediare risposte cliniche oggettive e persistere a lungo termine nell'ospite.
• I metodi precedenti per la generazione di TIL richiedono lo screening per la specificità antitumorale utilizzando la produzione di interferone gamma (IFN) da parte del TIL. Tuttavia, lo screening in vitro dipende dai reagenti tumorali autologhi che spesso non sono disponibili; e il rilascio di gamma-IFN in vitro potrebbe non essere il miglior correlato all'efficacia in vivo. Inoltre, questo metodo richiede lunghi tempi di coltura in vitro (44 giorni) e quindi riduce l'eterogeneità clonale delle colture TIL e si traduce in colture TIL con lunghezze dei telomeri più brevi e fenotipi che sono inclinati verso un fenotipo più differenziato.
• Negli esperimenti preclinici di Surgery Branch, abbiamo valutato un metodo per generare rapidamente giovani TIL da tumori di melanoma con caratteristiche fenotipiche ottimali.

Obiettivi:

• Nella coorte 1, per determinare la capacità delle cellule TIL autologhe infuse dopo una coltura in vitro minima in combinazione con aldesleuchina ad alte dosi (IL-2) a seguito di un regime preparativo linfodepletivo non mieloablativo per mediare la regressione del tumore in pazienti con melanoma metastatico.
• Nella coorte 2, per determinare la capacità delle cellule TIL impoverite di cellule autologhe del cluster di differenziazione 4 (CD4+) infuse dopo una minima coltura in vitro in combinazione con aldesleuchina ad alta dose (IL-2) a seguito di un regime preparativo linfodepletivo non mieloablativo per mediare la regressione del tumore nei pazienti con melanoma metastatico.
• Nella coorte 3, per determinare la capacità delle cellule TIL deplete di cellule CD4+ autologhe infuse dopo minima coltura in vitro in combinazione con aldesleuchina ad alte dosi dopo regime di deplezione linfoide chemioradioterapica per mediare la regressione completa del tumore in pazienti con melanoma metastatico.
• In modo prospettico randomizzato, per confrontare la capacità delle cellule TIL autologhe (coorte 4) e delle cellule TIL impoverite di cellule CD4plus autologhe (regime di coorte, per mediare la regressione del tumore, la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale in pazienti con melanoma metastatico.
• Valutare la tossicità di questi regimi terapeutici.
• Determinare il tasso di ripopolamento delle giovani cellule TIL nei pazienti trattati e stabilire correlazioni in vitro di colture TIL che mediano la risposta obiettiva e la persistenza in vivo.

Eleggibilità:

I pazienti di età pari o superiore a 18 anni devono avere:

• melanoma metastatico;
• Valori normali per valori di laboratorio di base.

I pazienti potrebbero non avere:

• Ricevuto una precedente terapia di trasferimento cellulare che includeva chemioterapia non mieloablativa o ablativa;
• Principali malattie mediche concomitanti;
• Qualsiasi forma di immunodeficienza;
• Grave ipersensibilità a uno qualsiasi degli agenti utilizzati in questo studio;
• Controindicazioni per la somministrazione di IL-2 ad alte dosi.

Progetto:

• I pazienti saranno sottoposti a resezione per ottenere il tumore per la generazione di colture TIL autologhe.

• Coorte 1:

  • Tutti i pazienti riceveranno un regime preparativo di deplezione linfocitaria non mieloablativa di ciclofosfamide (60 mg/kg/giorno IV) nei giorni -7 e -6 e fludarabina (25 mg/m^2/giorno IV) nei giorni da -5 a -1 .
  • Il giorno 0 i pazienti riceveranno l'infusione di TIL autologo e quindi inizieranno aldesleuchina ad alte dosi (720.000 UI/kg EV ogni 8 ore per un massimo di 15 dosi).
  • La risposta clinica e immunologica sarà valutata circa 4-6 settimane dopo l'infusione di TIL.
  • Utilizzando un piccolo disegno ottimale di fase II in due fasi, inizialmente verranno arruolati 21 pazienti e se due o più dei primi 21 pazienti hanno una risposta clinica (risposta parziale (PR) o risposta completa (CR)), l'accredito continuerà a 41 pazienti, mirando a un obiettivo del 20% per la risposta obiettiva. La coorte 1 sarà chiusa con l'emendamento D.
• La coorte 2 verrà avviata con l'emendamento D in base al quale le cellule CD4 + verranno eliminate dalle colture, utilizzando l'apparato Miltenyi Clinimacs, prima di eseguire la rapida espansione delle giovani cellule TIL. I pazienti nella coorte 2 riceveranno TIL giovane non selezionato con deplezione di cellule CD4+. I pazienti riceveranno anche IL-2 ad alte dosi dopo regime preparatorio chemioterapico non mieloablativo ma linfodepletivo come descritto sopra per la coorte 1. La risposta clinica e immunologica sarà valutata circa 4-6 settimane dopo l'infusione di TIL. Utilizzando un piccolo disegno ottimale di fase II in due fasi, inizialmente verranno arruolati 18 pazienti e se tre o più dei primi 18 pazienti hanno una risposta clinica (PR o CR), l'arruolamento continuerà a 35 pazienti, mirando a un obiettivo del 30% per una risposta obiettiva. Con l'inizio della Coorte 3 con l'emendamento H, i pazienti verranno assegnati alla Coorte 2 solo se non sono idonei a ricevere 600 cGy a causa di radiazioni precedenti o dell'incapacità di mobilizzare il cluster di cellule di differenziazione 34 (CD34+). Inoltre, in questo momento, l'accantonamento sarà esteso a un totale di 50 pazienti nella coorte 2. La coorte 2 sarà chiusa con l'emendamento K.
• La coorte 3 verrà avviata con l'emendamento H, in base al quale i pazienti riceveranno un regime preparatorio di deplezione dei linfociti di chemioradioterapia costituito da ciclofosfamide, fludarabina e irradiazione corporea totale di 600 cGy seguita da infusione endovenosa di TIL giovane depleto di cellule CD4+ autologhe più IL-2 IV ad alto dosaggio. La risposta clinica e immunologica sarà valutata circa 4-6 settimane dopo l'infusione di TIL. Utilizzando un piccolo disegno ottimale di fase II in due fasi, inizialmente verranno arruolati 26 pazienti e, se uno o più dei primi 26 pazienti hanno una risposta completa (CR), l'arruolamento continuerà a 51 pazienti, mirando a un obiettivo del 10% per completa risposta. La coorte 3 sarà chiusa con l'emendamento K.

Randomizzazione prospettica tra le coorti 4 e 5:

• Coorte 4:

  • Tutti i pazienti riceveranno un regime preparativo di deplezione linfocitaria non mieloablativa di ciclofosfamide (60 mg/kg/giorno IV) nei giorni -7 e -6 e fludarabina (25 mg/m^2/giorno IV) nei giorni da -5 a -1 .
  • Il giorno 0 i pazienti riceveranno l'infusione di TIL autologo e quindi inizieranno aldesleuchina ad alte dosi (720.000 UI/kg EV ogni 8 ore per un massimo di 15 dosi).
  • La risposta clinica e immunologica sarà valutata circa 4-6 settimane dopo l'infusione di TIL.

• Coorte 5

  • Tutti i pazienti riceveranno un regime preparativo di deplezione linfocitaria non mieloablativa di ciclofosfamide (60 mg/kg/giorno IV) nei giorni -7 e -6 e fludarabina (25 mg/m^2/giorno IV) nei giorni da -5 a -1 .
  • Il giorno 0 i pazienti riceveranno l'infusione di TIL autologo depleto di CD4 + e quindi inizieranno aldesleuchina ad alte dosi (720.000 UI/kg EV ogni 8 ore per un massimo di 15 dosi).
  • La risposta clinica e immunologica sarà valutata circa 4-6 settimane dopo l'infusione di TIL.