Studie fáze II krátkodobě kultivovaných protinádorových autologních lymfocytů po chemoterapii s deplecí lymfocytů u metastatického melanomu

Pozadí:

• Tumor Infiltrating Lymphocytes (TIL) mohou zprostředkovat regresi objemného metastatického melanomu, pokud jsou podávány autolognímu pacientovi s vysokou dávkou (HD) IL-2 po nemyeloablativní (NMA), ale lymfodepleční chemoterapii přípravným režimem.
• Klinické výzkumy a preklinické zvířecí modely prokázaly, že kratší doba kultivace, delší telomery a méně diferencovaný fenotyp lymfocytů jsou spojeny s TIL, které jsou schopné zprostředkovat objektivní klinické odpovědi a dlouhodobě přetrvávat v hostiteli.
• Předchozí způsoby generování TIL vyžadují screening na protinádorovou specificitu pomocí produkce gama-interferonu (IFN) pomocí TIL. In vitro screening však závisí na autologních nádorových reagenciích, která jsou často nedostupná; a uvolňování gama-IFN in vitro nemusí nejlépe korelovat s účinností in vivo. Navíc tato metoda vyžaduje dlouhé doby kultivace in vitro (44 dní), a proto snižuje klonální heterogenitu kultur TIL a vede ke kulturám TIL s kratšími délkami telomer a fenotypy, které jsou vychýleny směrem k diferencovanějšímu fenotypu.
• V předklinických experimentech Surgery Branch jsme hodnotili metodu rychlého generování mladého TIL z melanomových nádorů s optimálními fenotypovými charakteristikami.

Cíle:

• V kohortě 1 určit schopnost autologních TIL buněk infundovaných po minimální kultivaci in vitro ve spojení s vysokou dávkou aldesleukinu (IL-2) po nemyeloablativním lymfodeplečním preparativním režimu zprostředkovat regresi nádoru u pacientů s metastatickým melanomem.
• V kohortě 2 určit schopnost autologního shluku diferenciačních 4 (CD4+) buněk zbavených TIL buněk infundovaných po minimální kultivaci in vitro ve spojení s vysokou dávkou aldesleukinu (IL-2) po nemyeloablativním lymfodepletujícím preparativním režimu zprostředkovávat regresi nádoru u pacientů s metastatickým melanomem.
• V kohortě 3 určit schopnost autologních TIL buněk zbavených CD4+ buněk infundovaných po minimální kultivaci in vitro ve spojení s vysokou dávkou aldesleukinu po chemoradiačním režimu vyčerpání lymfoidů zprostředkovat úplnou regresi nádoru u pacientů s metastatickým melanomem.
• Prospektivním randomizovaným způsobem porovnat schopnost autologních TIL buněk (kohorta 4) a autologních CD4plus buněk depletovaných TIL (režim kohorty, zprostředkovat regresi nádoru, přežití bez progrese a celkové přežití u pacientů s metastatickým melanomem.
• Vyhodnoťte toxicitu těchto léčebných režimů.
• Určete rychlost repopulace mladých buněk TIL u léčených pacientů a stanovte in vitro koreláty kultur TIL, které zprostředkovávají objektivní odpověď a perzistenci in vivo.

Způsobilost:

Pacienti ve věku 18 let nebo starší musí mít:

• metastatický melanom;
• Normální hodnoty pro základní laboratorní hodnoty.

Pacienti nemusí mít:

• předchozí léčba buněčným přenosem, která zahrnovala nemyeloablativní nebo ablativní chemoterapii;
• Souběžná hlavní zdravotní onemocnění;
• Jakákoli forma imunodeficience;
• Závažná přecitlivělost na kteroukoli z látek použitých v této studii;
• Kontraindikace podávání vysokých dávek IL-2.

Design:

• Pacienti podstoupí resekci, aby se získal nádor pro vytvoření autologních kultur TIL.

• Kohorta 1:

  • Všichni pacienti dostanou nemyeloablativní preparativní režim s deplecí lymfocytů cyklofosfamidu (60 mg/kg/den IV) ve dnech -7 a -6 a fludarabin (25 mg/m^2/den IV) ve dnech -5 až -1 .
  • V den 0 dostanou pacienti infuzi autologního TIL a poté začnou vysoké dávky aldesleukinu (720 000 IU/kg IV každých 8 hodin až do 15 dávek).
  • Klinická a imunologická odpověď bude hodnocena asi 4-6 týdnů po infuzi TIL.
  • Při použití malého optimálního dvoufázového designu fáze II bude zpočátku zařazeno 21 pacientů, a pokud dva nebo více z prvních 21 pacientů má klinickou odpověď (částečná odpověď (PR) nebo úplná odpověď (CR)), přírůstek bude pokračovat 41 pacientů s cílem 20 % pro objektivní odpověď. Kohorta 1 bude uzavřena dodatkem D.
• Kohorta 2 bude zahájena dodatkem D, přičemž CD4+ buňky budou eliminovány z kultur pomocí zařízení Miltenyi Clinimacs před provedením rychlé expanze mladých TIL buněk. Pacienti v kohortě 2 dostanou mladý neselektovaný TIL s deplecí CD4+ buněk. Pacienti také dostanou vysokou dávku IL-2 po nemyeloablativní, ale lymfodepleční chemoterapii přípravném režimu, jak je popsáno výše pro kohortu 1. Klinická a imunologická odpověď bude hodnocena přibližně 4-6 týdnů po infuzi TIL. Při použití malého optimálního dvoufázového designu fáze II bude zpočátku zařazeno 18 pacientů, a pokud tři nebo více z prvních 18 pacientů bude mít klinickou odpověď (PR nebo CR), přírůstek bude pokračovat u 35 pacientů s cílem 30% cíle. za objektivní odpověď. Se zahájením kohorty 3 s dodatkem H budou pacienti zařazeni do kohorty 2 pouze v případě, že nebudou způsobilí přijímat 600 cGy kvůli předchozímu ozáření nebo kvůli neschopnosti mobilizovat shluk buněk diferenciace 34 (CD34+). V tuto chvíli bude také akruál rozšířen na celkem 50 pacientů v kohortě 2. Kohorta 2 bude novelou K uzavřena.
• Kohorta 3 bude zahájena dodatkem H, přičemž pacienti dostanou chemoradiační přípravný režim s deplecí lymfocytů sestávající z cyklofosfamidu, fludarabinu a 600 cGy ozáření celého těla s následnou intravenózní infuzí autologních CD4+ buněk zbavených mladých TIL plus IV vysokou dávkou IL-2. Klinická a imunologická odpověď bude hodnocena asi 4-6 týdnů po infuzi TIL. Při použití malého optimálního dvoufázového designu fáze II bude zpočátku zařazeno 26 pacientů, a pokud jeden nebo více z prvních 26 pacientů bude mít kompletní odpověď (CR), bude přírůstek pokračovat u 51 pacientů s cílem 10 % pro kompletní Odezva. Kohorta 3 bude uzavřena dodatkem K.

Prospektivní randomizace mezi kohortami 4 a 5:

• Kohorta 4:

  • Všichni pacienti dostanou nemyeloablativní preparativní režim s deplecí lymfocytů cyklofosfamidu (60 mg/kg/den IV) ve dnech -7 a -6 a fludarabin (25 mg/m^2/den IV) ve dnech -5 až -1 .
  • V den 0 dostanou pacienti infuzi autologního TIL a poté začnou vysoké dávky aldesleukinu (720 000 IU/kg IV každých 8 hodin až do 15 dávek).
  • Klinická a imunologická odpověď bude hodnocena asi 4-6 týdnů po infuzi TIL.

• Kohorta 5

  • Všichni pacienti dostanou nemyeloablativní preparativní režim s deplecí lymfocytů cyklofosfamidu (60 mg/kg/den IV) ve dnech -7 a -6 a fludarabin (25 mg/m^2/den IV) ve dnech -5 až -1 .
  • V den 0 dostanou pacienti infuzi autologního TIL s deplecí CD4+ a poté zahájí vysokou dávku aldesleukinu (720 000 IU/kg IV každých 8 hodin až do 15 dávek).
  • Klinická a imunologická odpověď bude hodnocena asi 4-6 týdnů po infuzi TIL.