Studio di fase II che valuta la sicurezza e l'efficacia di GSK315234A in pazienti con artrite reumatoide

Criterio di inclusione:

• Maschi o femmine di età compresa tra i 18 e i 75 anni compresi.
• Tutti i soggetti devono utilizzare un metodo contraccettivo accettabile (come definito nella sezione di restrizione dello studio) per garantire che non si verifichino gravidanze durante il corso dello studio e per almeno 12 settimane dopo la somministrazione per i maschi e per 32 settimane dopo la somministrazione per le femmine (vedere paragrafo 7.1 a contraccezione per maggiori dettagli).
• Indice di massa corporea compreso tra 18,5 e 35 kg/m2 inclusi, oltre a un intervallo di peso compreso tra 55 e 95 kg.
• Il soggetto deve essere in grado di dare il consenso informato e può rispettare i requisiti e il calendario dello studio.
• Il soggetto deve avere una diagnosi di RA secondo i criteri rivisti del 1987 dell'American College of Rheumatology (ACR) (vedi Appendice 2).
• Il soggetto deve avere un punteggio di attività della malattia DAS28 superiore a 4,2 allo screening e prima della somministrazione.
• Il soggetto deve avere un livello sierico di PCR >/0,5 mg/dl o un livello di VES di 28 mm/ora allo screening e pre-dose
• Il soggetto NON ha ricevuto alcuna terapia biologica in passato, compresi i biologici per il trattamento dell'artrite reumatoide
• Il soggetto deve sottoporsi a test di funzionalità epatica tra cui alanina transaminasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST) entro 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) e fosfatasi alcalina (ALP) entro 3 volte ULN allo screening. Il paziente deve anche avere bilirubina totale all'interno dell'ULN allo screening.
• Il soggetto deve aver ricevuto almeno 3 mesi di metotrexato e deve assumere una dose stabile di metotrexato (fino a 25 mg/settimana) per almeno 8 settimane prima dello screening ed essere disposto a mantenere questa dose durante lo studio.
• Se la sulfasalazina viene assunta in aggiunta al metotrexato, il soggetto deve assumere una dose stabile per almeno 4 settimane prima dello screening ed essere disposto a mantenere questa dose per tutto lo studio.
• Se l'idrossiclorochina o la clorochina vengono assunte in aggiunta al metotrexato, il soggetto deve assumere una dose stabile per almeno 3 mesi prima dello screening ed essere disposto a mantenere questa dose per tutto lo studio.
• Quei soggetti sottoposti ad altre terapie antireumatiche orali, che possono includere farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), inibitori della COX-2, glucocorticoidi orali, ad es. il prednisolone (£ 10 mg/giorno) deve essere in regime di dosaggio stabile per almeno 4 settimane prima dello screening ed essere disposto a rimanere in questo regime per tutto lo studio. I soggetti che ricevono glucocorticoidi intramuscolari, ad esempio metilprednisolone (£ 120 mg/mese), devono seguire un regime di dosaggio stabile per almeno 3 mesi prima dello screening ed essere disposti a rimanere su questo regime per tutto lo studio.
• Il soggetto deve assumere una dose stabile di integratori di folati (5 mg/settimana) per almeno 4 settimane prima di

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi anomalia clinicamente rilevante identificata nella valutazione medica di screening, esame di laboratorio (ad es. parametro ematologico al di fuori dei limiti normali), o ECG (12 Derivazioni o Holter).
• Il soggetto ha un risultato positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B o per l'anticorpo dell'epatite C allo screening.
• Il soggetto ha una storia di test di funzionalità epatica elevati in più di un'occasione (ALT, AST e ALP > 3 x limite superiore della norma (ULN); bilirubina totale > 1,5 x ULN) negli ultimi 6 mesi.
• Esposizione precedente o infezione pregressa causata da Mycobacterium tuberculosis
• Il soggetto ha un'infezione acuta.
• Il soggetto ha una storia di infezioni ripetute, croniche o opportunistiche che, secondo l'opinione dello sperimentatore e/o del supervisore medico di GSK, pone il soggetto a un rischio inaccettabile come partecipante a questo studio.
• - Il soggetto ha una storia di malignità, ad eccezione del carcinoma basocellulare curato chirurgicamente o delle donne con carcinoma cervicale curato (> 2 anni prima).
• Il soggetto ha una storia di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o altra malattia da immunodeficienza.
• Il soggetto la cui clearance della creatinina calcolata è inferiore a 50 ml/min
• Il soggetto presenta condizioni cardiache, polmonari, metaboliche, renali, epatiche o gastrointestinali significative che, secondo l'opinione dello sperimentatore e/o del supervisore medico di GSK, pongono il soggetto a un rischio inaccettabile come partecipante a questo studio.
• Il soggetto ha assunto ciclosporina, leflonomide, ciclofosfamide o azatioprina entro 1 mese dallo screening. I soggetti che hanno assunto in passato ciclosporina, leflonomide, ciclofosfamide o azatioprina devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi correlati al farmaco.
• Il soggetto ha assunto sali d'oro o d-penicillamina entro 1 mese prima dello screening. I soggetti che hanno assunto sali d'oro o d-penicillamina in passato devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi correlati al farmaco.
• Il soggetto ha ricevuto glucocorticoidi intra-articolari entro 1 mese dallo screening.
• Anamnesi recente di disturbi emorragici, anemia, ulcera peptica, ematemesi o sanguinamento gastrointestinale
• Soggetti con una storia di malattia ematologica o disturbi piastrinici acquisiti, inclusa trombocitopenia indotta da farmaci, trombocitopenia acuta idiopatica o malattia di von Willebrand.
• Soggetti con un rischio noto di emorragia intracranica inclusa la chirurgia del sistema nervoso centrale (SNC) negli ultimi 12 mesi, malformazioni vascolari arteriose, aneurismi, trauma cranico chiuso significativo entro 6 mesi o qualsiasi altro incidente che lo sperimentatore e/o il monitor medico consideri essere rilevante.
• Il soggetto ha Hb <10 g/decilitro (dL) e conta piastrinica < 150 x 109/Litro (L)
• Donazione di sangue superiore a 500 ml entro un periodo di 56 giorni prima della somministrazione
• Una riluttanza dei soggetti maschi ad astenersi da rapporti sessuali con donne in gravidanza o in allattamento; o una riluttanza del soggetto maschio a usare un preservativo con spermicida oltre a far usare alla propria partner un'altra forma di contraccezione come un dispositivo interuterino (IUD), diaframma con spermicida, contraccettivi orali, progesterone iniettabile, impianti sottocutanei di levonorgestrel o un legatura delle tube se la donna potrebbe rimanere incinta per almeno 12 settimane dopo la somministrazione
• La riluttanza del soggetto di sesso femminile in età fertile a utilizzare una contraccezione adeguata, come definito nella sezione relativa alle restrizioni dello studio. Se necessario, le donne in età non fertile (ad es. post-menopausa o chirurgicamente sterili, ad es. legatura delle tube o isterectomia o ovariectomia bilaterale) sarà confermata. Lo stato postmenopausale sarà confermato dalle concentrazioni sieriche di ormone follicolo-stimolante (FSH) ed estradiolo allo screening. La sterilità chirurgica sarà definita come donne che hanno avuto un'isterectomia documentata, legatura delle tube o ovariectomia bilaterale.
• - Il soggetto ha una storia di uso di droghe d'abuso entro 12 mesi prima dello screening.
• Storia di consumo regolare di alcol superiore all'assunzione settimanale media superiore a 21 unità o un'assunzione giornaliera media superiore a 3 unità (maschi) o un'assunzione settimanale media superiore a 14 unità o un'assunzione giornaliera media superiore a 2 unità (femmine) . Saranno esclusi anche i soggetti che consumano regolarmente più di 12 unità di alcol in un periodo di 24 ore. 1 unità equivale a mezza pinta (220 ml) di birra/lager o 1 misurino (25 ml) di alcolici o 1 bicchiere (125 ml) di vino.
• Test di gravidanza positivo o allattamento allo screening.
• Partecipazione a uno studio con qualsiasi farmaco sperimentale entro 3 mesi o 5 emivite (a seconda di quale sia il più lungo) prima