Effetto del GLP-1 sul metabolismo lipidico postprandiale

Le principali conseguenze della pandemia globale di obesità includono malattie cardiovascolari, diabete di tipo 2 e dislipidemia. La dislipidemia dell'obesità consiste comunemente nell'ipertrigliceridemia a digiuno con aumento delle lipoproteine ​​plasmatiche a bassissima densità (VLDL), riduzione delle lipoproteine ​​ad alta densità (HDL) e presenza di piccole e dense lipoproteine ​​a bassa densità (LDL). Tuttavia, più recentemente, è stato riconosciuto che l'aumento della secrezione di lipoproteine ​​derivate dall'intestino (LP) contribuisce a questo profilo dislipidemico e la lipemia postprandiale è stata collegata a esiti avversi per la salute. Il peptide-1 simile al glucagone (GLP-1), un ormone secreto durante l'assorbimento del pasto che svolge un ruolo chiave nel controllo del glucosio plasmatico, è stato implicato come ormone candidato per la regolazione del metabolismo lipidico intestinale. Gli studi sui roditori dimostrano che il trattamento con l'agonista del GLP-1R; exendin-4 (Ex-4) ha ridotto la produzione postprandiale di chilomicroni (CM) e colesterolo e trigliceridi (TG) associati a CM. Risultati simili sono stati trovati nei soggetti con diabete di tipo 2 (T2D) trattati con Ex-4; in questi rapporti c'era una riduzione sia della produzione di LP di derivazione intestinale che di TG plasmatici totali. L'obiettivo di questo studio è determinare se il GLP-1 è coinvolto nella regolazione fisiologica del metabolismo lipidico postprandiale in donne sane e testare l'ipotesi che i miglioramenti dei parametri lipidici riscontrati nelle donne in sovrappeso sottoposte a chirurgia bariatrica siano mediati dal GLP- 1. Gli obiettivi specifici di questo progetto saranno 1) determinare se il trattamento farmacologico con GLP-1 e/o l'antagonismo dell'attività del GLP-1 endogeno migliora il metabolismo lipidico postprandiale in soggetti sani e 2) determinare il ruolo di livelli elevati di GLP-1 postprandiale sui lipidi metabolismo in soggetti obesi sottoposti a sleeve gastrectomia. I ricercatori utilizzeranno infusioni di GLP-1 sintetico con l'ormone nativo per confermare i risultati ipolipemizzanti che sono stati pubblicati utilizzando agonisti farmacologici del recettore del GLP-1 (GLP-1R). Gli investigatori utilizzeranno anche l'antagonista del GLP-1R exendin-(9-39) per determinare il ruolo del GLP-1 endogeno sulla lipemia dopo un pasto di prova. Una dimostrazione che si tratta di un'azione fisiologica amplierebbe l'attuale comprensione del metabolismo lipidico, fornirebbe nuove informazioni sugli effetti della chirurgia bariatrica e consentirebbe la progettazione di studi più raffinati e meccanicistici di questo processo. Inoltre, il potenziale della segnalazione GLP-1R di promuovere il metabolismo lipidico ha un'importanza traslazionale diretta in quanto esistono già terapie che potrebbero capitalizzare questo meccanismo. Comprendere il ruolo della regolazione del GLP-1R dell'assorbimento e della clearance dei lipidi potrebbe portare a un targeting più appropriato dei farmaci a base di GLP-1 per specifici pazienti diabetici, cioè quelli con dislipidemia problematica e rischio più elevato di malattie cardiovascolari. Inoltre, la comprensione degli effetti del GLP-1 sui lipidi plasmatici potrebbe alla fine portare a nuovi approcci per il trattamento di persone dislipidemiche non diabetiche.