Efecto de GLP-1 en el metabolismo de lípidos posprandial

Las principales consecuencias de la pandemia mundial de obesidad incluyen enfermedades cardiovasculares, diabetes tipo 2 y dislipidemia. La dislipidemia de la obesidad comúnmente consiste en hipertrigliceridemia en ayunas con lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) plasmáticas elevadas, lipoproteínas de alta densidad (HDL) reducidas y presencia de lipoproteínas de baja densidad (LDL) pequeñas y densas. Sin embargo, más recientemente, se ha reconocido que el aumento de la secreción de lipoproteínas derivadas del intestino (LP) contribuye a este perfil dislipidémico y la lipemia posprandial se ha relacionado con resultados adversos para la salud. El péptido-1 similar al glucagón (GLP-1), una hormona secretada durante la absorción de la comida que desempeña un papel clave en el control de la glucosa plasmática, se ha implicado como una hormona candidata para regular el metabolismo de los lípidos intestinales. Los estudios en roedores demuestran que el tratamiento con el agonista GLP-1R; exendina-4 (Ex-4) redujo la producción de quilomicrones (CM) posprandiales y el colesterol y triglicéridos (TG) asociados con CM. Se encontraron resultados similares en sujetos con diabetes tipo 2 (T2D) tratados con Ex-4; en estos informes hubo una reducción tanto en la producción de LP derivada del intestino como en los TG plasmáticos totales. El objetivo de este estudio es determinar si el GLP-1 está involucrado en la regulación fisiológica del metabolismo lipídico posprandial en mujeres sanas y probar la hipótesis de que los parámetros lipídicos mejorados encontrados en mujeres con sobrepeso que se han sometido a cirugía bariátrica están mediados por GLP- 1. Los objetivos específicos de este proyecto serán 1) determinar si el tratamiento farmacológico con GLP-1 y/o el antagonismo de la actividad endógena de GLP-1 mejora el metabolismo de los lípidos posprandiales en sujetos sanos y 2) determinar el papel de los niveles elevados de GLP-1 posprandiales en los niveles de lípidos. metabolismo en sujetos obesos que han tenido una gastrectomía en manga. Los investigadores utilizarán infusiones de GLP-1 sintético con la hormona nativa para confirmar los resultados de reducción de lípidos que se han publicado utilizando agonistas farmacológicos del receptor de GLP-1 (GLP-1R). Los investigadores también utilizarán el antagonista de GLP-1R exendina-(9-39) para determinar el papel del GLP-1 endógeno en la lipemia después de una comida de prueba. Una demostración de que se trata de una acción fisiológica ampliaría la comprensión actual del metabolismo de los lípidos, proporcionaría una nueva visión de los efectos de la cirugía bariátrica y permitiría el diseño de estudios mecanicistas más refinados de este proceso. Además, el potencial de la señalización de GLP-1R para promover el metabolismo de los lípidos tiene una importancia traslacional directa en el sentido de que ya existen terapias que podrían capitalizar este mecanismo. Comprender el papel de la regulación del GLP-1R en la absorción y eliminación de lípidos podría conducir a una orientación más adecuada de los medicamentos basados ​​en GLP-1 para pacientes diabéticos específicos, es decir, aquellos con dislipidemia problemática y mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. Además, la comprensión de los efectos del GLP-1 sobre los lípidos plasmáticos podría conducir eventualmente a nuevos enfoques para el tratamiento de personas dislipidémicas no diabéticas.