Ketamina per la prevenzione delle ricadute della depressione dopo l'ECT (KEEP-WELL)

DESIGN: Questa sperimentazione pilota ha due fasi. La fase 1 è uno studio prospettico aperto che prevede il reclutamento di una coorte di pazienti con disturbo depressivo maggiore (criteri DSM-IV) sottoposti a ECT. I pazienti successivamente identificati come responder saranno invitati a partecipare alla Fase 2, che è uno studio pilota randomizzato controllato a due gruppi con progettazione parallela. Questi risultati descrivono i partecipanti che hanno completato il pieno consenso informato alla randomizzazione. I rispondenti all'ECT ​​consentiti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1: 1 a un ciclo di quattro settimane di infusioni di ketamina o midazolam una volta alla settimana, continuando la cura regolare. I partecipanti sono stati seguiti per sei mesi dopo l'ECT ​​per identificare se e quando si è verificata una ricaduta.

RANDOMIZZAZIONE E ACCECAMENTO: nello studio pilota randomizzato, i responder ECT sono stati randomizzati dopo la raccolta dei dati al basale. I pazienti e i valutatori erano ciechi rispetto all'assegnazione del trattamento. L'anestesista che somministra le infusioni di ketamina/midazolam non sarà cieco ma non sarà coinvolto nelle valutazioni o nell'analisi dei dati. L'allocazione casuale computerizzata, utilizzando blocchi permutati casualmente, sarà effettuata in modo indipendente.

PARTECIPANTI:

Criteri di inclusione: i pazienti di età ≥18 anni con disturbo depressivo maggiore unipolare (DSM-IV), un punteggio Hamilton Rating Scale for Depression (HRSD-24) a 24 voci di ≥21 e indirizzati all'ECT ​​saranno invitati a partecipare alla fase aperta 1. I pazienti saranno sottoposti a un esame fisico, indagini ematologiche e biochimiche di routine e un ECG per lo screening di eventuali condizioni mediche che potrebbero influire sulla capacità di essere trattati con ECT o ketamina. Per la Fase 2 randomizzata, i pazienti devono aver (i) ricevuto un ciclo sostanziale di ECT nella Fase 1 (ovvero almeno cinque sessioni), (ii) aver raggiunto almeno i criteri di risposta (ovvero diminuzione ≥60% rispetto al punteggio HRSD-24 al basale e punteggio ≤16 su due valutazioni settimanali consecutive), (iii) avere un adulto nominato che può stare con loro per 24 ore nei giorni di trattamento ambulatoriale, (iv) avere un Mini -Punteggio dell'esame dello stato mentale (MMSE) ≥24 e (v) essere in grado di fornire il consenso informato. I pazienti continueranno con regolari psicotropi e altri farmaci come prescritto dal loro consulente psichiatra. Ciò riflette le condizioni in cui la ketamina aggiuntiva verrebbe utilizzata nella pratica clinica di routine, migliorando così la generalizzabilità e la validità esterna di un futuro studio definitivo.

I criteri di esclusione sono: qualsiasi condizione che renda i pazienti clinicamente non idonei per anestesia generale, ECT o ketamina; intenzione suicida attiva; demenza; storia di vita di disturbo bipolare, disturbo da stress post traumatico o altra diagnosi dell'Asse 1; ECT nel semestre precedente; abuso di alcol/sostanze nei sei mesi precedenti; gravidanza; impossibilità/rifiuto del consenso.

Ai pazienti verranno fornite informazioni verbali e scritte complete e verrà chiesto di fornire il consenso informato scritto.

INTERVENTI: vedi descrizione

RISULTATI Risultati del processo

L'obiettivo dei risultati di uno studio pilota è sul processo di sperimentazione con la valutazione dell'esito clinico primario che è secondario perché lo stesso pilota non è progettato per misurare l'efficacia. I risultati del processo che informeranno un futuro studio definitivo sulla prevenzione delle ricadute con ketamina includono informazioni su quanto segue:

• modalità e tasso di reclutamento
• disponibilità dei partecipanti ad essere randomizzati
• disponibilità dei partecipanti a completare le valutazioni
• randomizzazione
• successo dell'accecamento
• capacità di somministrare un ciclo di infusioni di ketamina
• sicurezza medica e accettabilità delle infusioni di ketamina in una popolazione di soccorritori ECT
• tassi di eventi avversi dissociativi e psichiatrici
• adesione al trattamento assegnato
• aderenza al follow-up
• motivi di abbandono del trattamento
• motivi di abbandono del follow-up
• un intervallo di confidenza del 95% per la differenza tra i gruppi ketamina e midazolam nei tassi di ricaduta a sei mesi per aiutare con i calcoli di potenza per un futuro studio definitivo

Esiti clinici:

Quanto segue verrà utilizzato per ottenere dati al basale, durante il trattamento, alla fine del trattamento e di follow-up. La maggior parte sono misure standard utilizzate da noi stessi e da altri negli studi sulla depressione, sull'ECT ​​o sulla ketamina. I valutatori saranno formati su tutte le misure prima dell'inizio del reclutamento.

(i) Diagnosi e storia del trattamento: la diagnosi di disturbo depressivo maggiore sarà confermata utilizzando il modulo degli episodi dell'umore dell'intervista clinica strutturata per i disturbi dell'asse I del DSM-IV (SCID). Il Columbia Antidepressant Treatment History Form (ATHF) verrà utilizzato per ottenere i dettagli del trattamento dell'episodio indice e fornire misure di resistenza al trattamento. La manualità sarà registrata con l'Edinburgh Handedness Questionnaire. Il National Adult Reading Test (NART) misurerà la capacità premorbosa.

Ulteriori dati di base dal colloquio con il paziente e dalla revisione del case-note includeranno età, sesso, peso, altezza, occupazione, livello di istruzione, durata dell'episodio depressivo indice, numero di episodi depressivi precedenti, ECT precedente, storia di malattia medica e trattamenti chirurgici, personale e storia familiare di dipendenza da alcol/sostanze, presenza di sintomi psicotici (rilevati dalla SCID) e attuali farmaci e altre terapie. I cambiamenti nei farmaci durante le fasi 1 e 2 saranno documentati durante le interviste di follow-up.

(ii) Risultati della depressione: la misura clinica di base è l'assenza di depressione sulla Hamilton Rating Scale for Depression. Per accedere alla Fase 1 i pazienti devono ottenere un punteggio ≥21. La risposta all'ECT ​​è definita come il raggiungimento di una riduzione ≥60% rispetto al basale HRSD-24 e un punteggio ≤16 su due valutazioni settimanali consecutive. I criteri di remissione sono una riduzione ≥60% della HRSD rispetto al basale e un punteggio ≤10 su due valutazioni settimanali consecutive. I pazienti devono ottenere almeno una risposta per partecipare alla sperimentazione pilota di fase 2 ed essere descritti qui.

La misura dell'esito clinico primario è il tasso di recidiva a sei mesi misurato utilizzando la Hamilton Rating Scale for Depression (HRSD-24) valutata oggettivamente a 24 voci. I criteri per la recidiva sono un aumento ≥10 punti dell'HRSD-24 rispetto al punteggio basale di Fase 2 più l'HRSD ≥16; inoltre, l'aumento dell'HRSD dovrebbe essere mantenuto una settimana dopo (se indicato, saranno organizzati ulteriori follow-up). Anche il ricovero in ospedale, ulteriori ECT e l'autolesionismo/suicidio intenzionale costituiscono recidiva. I tempi di questi eventi verranno registrati.

Durante i periodi di trattamento delle fasi 1 e 2, durante le sessioni di infusione nella fase 2, i punteggi HRSD-24 saranno ottenuti 60 minuti prima dell'inizio dell'infusione e a +120 e + 240 minuti dopo. I punteggi di base sugli elementi del sonno e dell'appetito verranno mantenuti per misurazioni ripetute entro un giorno. I punteggi +240 HRSD-24 serviranno come punteggi settimanali post-ECT fino alla settimana di follow-up 4. Le misure di depressione saranno ripetute alle settimane 6, 8, 12, 20 e 26 durante il follow-up di sei mesi. Le valutazioni soggettive dell'umore saranno misurate nei punti temporali sopra indicati utilizzando il Quick Inventory of Depressive Sintomi, versione self-report (QIDS-SR16).

(iii) Esiti cognitivi: i test cognitivi possono essere impegnativi per i pazienti gravemente depressi. È fondamentale che i pazienti siano incoraggiati a rimanere nella sperimentazione durante l'intero periodo di studio e ai valutatori è richiesto molto tatto. Sarà data priorità all'ottenimento di punteggi sull'HRSD-24. In una recente meta-analisi abbiamo identificato che l'ECT ​​ha il subacuto più pronunciato (cioè 0-3 giorni dopo il corso) effetti avversi sulla memoria verbale (richiamo ritardato dell'elenco di parole) e sulla funzione esecutiva frontale. Dosi subanestetiche di ketamina possono causare problemi di orientamento, concentrazione, lavoro e memoria episodica, ma questi si risolvono entro due ore dall'inizio di un'infusione. Non ci sono dati pubblicati sugli effetti della ketamina sulla cognizione nei soccorritori ECT. Useremo la seguente batteria nella Fase 1 (corso pre e post ECT; quest'ultima servirà come base per la Fase 2) e la Fase 2 (un giorno dopo la prima e la quarta infusione ea sei mesi). Verranno utilizzate versioni parallele per ridurre gli effetti della pratica.

1. La cognizione globale sarà valutata con l'esame cognitivo di Addenbrooke rivisto (ACE-R; tre versioni parallele) che genera anche il Mini-Mental State Examination (MMSE) e punteggi di fluidità verbale. L'ACE-R fornisce un punteggio totale (massimo = 100) più punteggi di sottoscala per diversi aspetti della cognizione ed è stato utilizzato per studiare la cognizione nella depressione e da noi stessi durante l'ECT.
2. Forward and Backward Digit Spans: memoria immediata a breve termine, attenzione e memoria di lavoro
3. Trail Making Test (Parte A) - velocità motoria e psicomotoria
4. La funzione frontale-esecutiva sarà valutata dal Trail Making Test (Parte B) più fluidità verbali di lettere e categorie.
5. La memoria verbale anterograda sarà testata utilizzando la variante del test di promemoria selettivo libero e guidato (richiamo immediato e ritardato) del test di promemoria selettivo di Buschke.
6. Per misurare l'amnesia retrograda per le informazioni autobiografiche useremo il Kopelman Autobiographical Memory Interview (K-AMI). Il K-AMI sarà somministrato prima e dopo l'ECT, dopo la quarta infusione di ketamina e dopo sei mesi.

(iv) Effetti psicotomimetici ed eventi avversi della ketamina: gli effetti psicotomimetici acuti della ketamina sono generalmente di breve durata e limitati al periodo di infusione e si risolvono entro un'ora. Includono sintomi dissociativi e psichiatrici. In linea con i precedenti studi sulla ketamina misureremo gli effetti dissociativi con la Clinician-Administered Dissociative States Scale (CADSS), gli effetti psicotomimetici con la Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS; sottoscala dei sintomi positivi a quattro voci) e l'elevazione dell'umore con la Young Mania Rating Scala (YMRS; elemento dell'umore). Questi effetti saranno misurati prima, durante (+35-40 min) e dopo (+240 min) le infusioni di ketamina. L'inventario degli effetti collaterali valutato dal paziente verrà utilizzato per documentare altri eventi avversi generali da parte dei pazienti negli stessi punti temporali.

Tutti gli eventi avversi medici, psicotomimetici e generali saranno segnalati ai comitati direttivi e di monitoraggio dei dati.

METODI STATISTICI Un calcolo formale della dimensione del campione non è appropriato per questo studio pilota. I dati dello studio pilota saranno analizzati sulla base dell'intenzione al trattamento per tutti i pazienti che hanno completato almeno un'infusione. Le analisi dei dati saranno eseguite in cieco rispetto all'allocazione.