Ketamin zur Prävention von Depressionsrückfällen nach ECT (KEEP-WELL)

DESIGN: Dieser Pilotversuch besteht aus zwei Phasen. Phase 1 ist eine prospektive offene Studie, die die Rekrutierung einer Kohorte von Patienten mit schwerer depressiver Störung (DSM-IV-Kriterien) umfasst, die für ECT überwiesen werden. Patienten, die anschließend als Responder identifiziert werden, werden zur Teilnahme an Phase 2 eingeladen, bei der es sich um eine randomisierte, kontrollierte Pilotstudie mit parallelem Design und zwei Gruppen handelt. Diese Ergebnisse beschreiben die Teilnehmer, die ihre vollständige informierte Einwilligung zur Randomisierung abgegeben haben. Eingewilligte ECT-Responder wurden nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 einer vierwöchigen Kur mit entweder einmal wöchentlichen Ketamin- oder Midazolam-Infusionen zugeteilt, wobei die regelmäßige Behandlung fortgesetzt wurde. Die Teilnehmer wurden über sechs Monate nach der ECT nachbeobachtet, um festzustellen, ob und wann ein Rückfall auftrat.

RANDOMISIERUNG UND VERBLINDUNG: In der randomisierten Pilotstudie wurden ECT-Responder nach der Erhebung der Ausgangsdaten randomisiert. Patienten und Bewerter waren gegenüber der Behandlungszuteilung blind. Der Anästhesist, der Ketamin/Midazolam-Infusionen verabreicht, wird nicht verblindet, wird aber nicht in Bewertungen oder Datenanalysen einbezogen. Die computergestützte Zufallszuweisung unter Verwendung zufällig permutierter Blöcke erfolgt unabhängig voneinander.

TEILNEHMER:

Einschlusskriterien: Patienten ≥ 18 Jahre mit unipolarer Major Depression (DSM-IV), einem 24-Punkte-Hamilton Rating Scale for Depression (HRSD-24)-Score von ≥ 21 und einer EKT-Überweisung werden zur Teilnahme an der offenen Phase eingeladen 1. Die Patienten werden einer körperlichen Untersuchung, routinemäßigen hämatologischen und biochemischen Untersuchungen sowie einem EKG unterzogen, um auf medizinische Zustände zu untersuchen, die die Fähigkeit zur Behandlung mit ECT oder Ketamin beeinträchtigen könnten. Für die randomisierte Phase 2 müssen die Patienten (i) eine substanzielle EKT-Kur in Phase 1 erhalten haben (d. h. mindestens fünf Sitzungen), (ii) mindestens die Ansprechkriterien erreicht haben (d. h. ≥60 % Rückgang gegenüber dem HRSD-24-Ausgangswert und Wert ≤16 bei zwei aufeinanderfolgenden wöchentlichen Bewertungen), (iii) einen benannten Erwachsenen haben, der an ambulanten Behandlungstagen 24 Stunden bei ihnen bleiben kann, (iv) einen Mini haben -Mental State Examination (MMSE)-Punktzahl von ≥24 und (v) in der Lage sein, eine Einverständniserklärung abzugeben. Die Patienten werden weiterhin regelmäßig psychotrope und andere Medikamente einnehmen, die von ihrem beratenden Psychiater verschrieben werden. Dies spiegelt die Bedingungen wider, unter denen adjunktives Ketamin in der routinemäßigen klinischen Praxis verwendet würde, wodurch die Verallgemeinerbarkeit und externe Validität einer zukünftigen endgültigen Studie verbessert wird.

Ausschlusskriterien sind: jeder Zustand, der Patienten für eine Vollnarkose, ECT oder Ketamin medizinisch ungeeignet macht; aktive Selbstmordabsicht; Demenz; lebenslange Vorgeschichte einer bipolaren Störung, einer posttraumatischen Belastungsstörung oder einer anderen Achse-1-Diagnose; ECT in den letzten sechs Monaten; Alkohol-/Drogenmissbrauch in den letzten sechs Monaten; Schwangerschaft; Unfähigkeit/Verweigerung der Zustimmung.

Die Patienten werden mündlich und vollständig schriftlich aufgeklärt und um eine schriftliche Einverständniserklärung gebeten.

INTERVENTIONEN: Siehe Beschreibung

ERGEBNISSE Prozessergebnisse

Der Schwerpunkt der Ergebnisse einer Pilotstudie liegt auf dem Versuchsprozess, wobei die Bewertung des primären klinischen Ergebnisses sekundär ist, da das Pilotprojekt selbst nicht dazu ausgelegt ist, die Wirksamkeit zu messen. Zu den Prozessergebnissen, die in eine zukünftige endgültige Ketamin-Rückfallpräventionsstudie einfließen werden, gehören Informationen zu Folgendem:

• Rekrutierungsmethoden und Rate
• Bereitschaft der Teilnehmer, randomisiert zu werden
• Bereitschaft der Teilnehmer, Assessments zu absolvieren
• Randomisierung
• Erfolg der Verblindung
• Fähigkeit, eine Reihe von Ketamin-Infusionen zu verabreichen
• medizinische Sicherheit und Akzeptanz von Ketamin-Infusionen in einer ECT-Responder-Population
• Raten unerwünschter dissoziativer und psychiatrischer Ereignisse
• Einhaltung der zugewiesenen Behandlung
• Einhaltung der Nachsorge
• Gründe für den Behandlungsabbruch
• Gründe für den Abbruch der Nachsorge
• ein 95-%-Konfidenzintervall für den Unterschied zwischen der Ketamin- und der Midazolam-Gruppe bei den sechsmonatigen Rückfallraten, um die Power-Berechnungen für eine zukünftige definitive Studie zu unterstützen

Klinische Ergebnisse:

Das Folgende wird verwendet, um Basislinien-, Intra-Behandlungs-, Behandlungsende- und Follow-up-Daten zu erhalten. Die meisten sind Standardmessungen, die von uns und anderen in Depressions-, ECT- oder Ketaminstudien verwendet werden. Bewerter werden vor Beginn der Rekrutierung zu allen Maßnahmen geschult.

(i) Diagnose und Behandlungshistorie: Die Diagnose einer schweren depressiven Störung wird unter Verwendung des Stimmungsepisodenmoduls des strukturierten klinischen Interviews für DSM-IV-Achse-I-Störungen (SCID) bestätigt. Das Columbia Antidepressant Treatment History Form (ATHF) wird verwendet, um Details zur Behandlung von Indexepisoden zu erhalten und Maßnahmen zur Behandlungsresistenz bereitzustellen. Die Händigkeit wird mit dem Edinburgh Handedness Questionnaire erfasst. Der National Adult Reading Test (NART) misst die prämorbide Fähigkeit.

Zusätzliche Basisdaten aus der Patientenbefragung und der Überprüfung der Fallnotizen umfassen Alter, Geschlecht, Gewicht, Größe, Beruf, Bildungsabschluss, Dauer der indexdepressiven Episode, Anzahl früherer depressiver Episoden, frühere ECT, Vorgeschichte von medizinischen Erkrankungen und chirurgischen Behandlungen, persönlich und Familienanamnese von Alkohol-/Substanzabhängigkeit, Vorhandensein psychotischer Symptome (erkannt durch SCID) und aktuelle Medikamente und andere Therapien. Änderungen der Medikation während der Phasen 1 und 2 werden in Folgegesprächen dokumentiert.

(ii) Depressionsergebnisse: Das klinische Basismaß ist das Fehlen einer Depression auf der Hamilton-Bewertungsskala für Depressionen. Um in Phase 1 aufgenommen zu werden, müssen die Patienten einen Score von ≥21 erzielen. Das Ansprechen auf ECT ist definiert als das Erreichen einer Abnahme von ≥ 60 % gegenüber der Ausgangs-HRSD-24 und einer Punktzahl von ≤ 16 bei zwei aufeinanderfolgenden wöchentlichen Bewertungen. Remissionskriterien sind eine Verringerung der HRSD um ≥ 60 % gegenüber dem Ausgangswert und ein Score von ≤ 10 bei zwei aufeinanderfolgenden wöchentlichen Bewertungen. Die Patienten müssen mindestens ein Ansprechen erzielen, um an der Pilotstudie der Phase 2 teilnehmen zu können, und hier beschrieben werden.

Das primäre klinische Ergebnismaß ist die Schubrate nach sechs Monaten, gemessen anhand der objektiv bewerteten 24-Punkte-Hamilton-Bewertungsskala für Depressionen (HRSD-24). Kriterien für einen Rückfall sind ein Anstieg der HRSD-24 um ≥ 10 Punkte im Vergleich zum Ausgangswert der Phase 2 plus HRSD ≥ 16; Darüber hinaus sollte die Erhöhung der HRSD eine Woche später beibehalten werden (falls angezeigt, werden zusätzliche Nachuntersuchungen veranlasst). Krankenhauseinweisung, weitere EKT und vorsätzliche Selbstverletzung/Selbstmord stellen ebenfalls einen Rückfall dar. Der Zeitpunkt dieser Ereignisse wird aufgezeichnet.

HRSD-24-Scores zu Studienbeginn und während des wöchentlichen Behandlungsverlaufs werden während der Behandlungsperioden der Phasen 1 und 2 erhalten. Während der Infusionssitzungen in Phase 2 werden HRSD-24-Scores 60 Minuten vor Beginn der Infusion und bei +120 und + erhalten 240 Minuten danach. Die Basiswerte für Schlaf- und Appetitelemente werden für wiederholte Messungen innerhalb eines Tages beibehalten. Die +240 HRSD-24-Scores dienen als wöchentliche Post-ECT-Scores bis zur Follow-up-Woche 4. Die Depressionsmessungen werden in den Wochen 6, 8, 12, 20 und 26 während des sechsmonatigen Follow-up wiederholt. Subjektive Stimmungseinstufungen werden zu den oben genannten Zeitpunkten unter Verwendung der Quick Inventory of Depressive Symptoms, Self-Report-Version (QIDS-SR16) gemessen.

(iii) Kognitive Ergebnisse: Kognitive Tests können für schwer depressive Patienten eine Herausforderung darstellen. Es ist von entscheidender Bedeutung, dass die Patienten dazu ermutigt werden, während des gesamten Studienzeitraums an der Studie teilzunehmen, und von den Bewertern ist viel Fingerspitzengefühl erforderlich. Priorität wird der Erlangung von Ergebnissen auf dem HRSD-24 eingeräumt. In einer kürzlich durchgeführten Metaanalyse haben wir festgestellt, dass die ECT die ausgeprägteste subakute (d. h. 0-3 Tage nach dem Kurs) nachteilige Wirkungen auf das verbale Gedächtnis (verzögerter Abruf von Wortlisten) und die frontale Exekutivfunktion. Subanästhetische Dosen von Ketamin können Orientierungs-, Konzentrations-, Arbeits- und episodische Gedächtnisprobleme verursachen, die jedoch innerhalb von zwei Stunden nach Beginn einer Infusion verschwinden. Es liegen keine veröffentlichten Daten zu Wirkungen von Ketamin auf die Kognition bei ECT-Respondern vor. Wir werden die folgende Batterie in Phase 1 (vor und nach dem ECT-Kurs; letztere dient als Basislinie für Phase 2) und Phase 2 (einen Tag nach der ersten und vierten Infusion und nach sechs Monaten) verwenden. Parallelversionen werden verwendet, um Übungseffekte zu reduzieren.

1. Die globale Kognition wird mit der überarbeiteten Addenbrooke's Cognitive Examination (ACE-R; drei parallele Versionen) bewertet, die auch Mini-Mental State Examination (MMSE) und verbale Sprachkompetenz generiert. Der ACE-R liefert eine Gesamtpunktzahl (maximal = 100) plus Subskalenpunktzahlen für verschiedene Aspekte der Kognition und wurde verwendet, um die Kognition bei Depressionen und von uns selbst während der ECT zu untersuchen.
2. Vorwärts- und Rückwärts-Ziffernspannen - unmittelbares Kurzzeitgedächtnis, Aufmerksamkeit und Arbeitsgedächtnis
3. Trail Making Test (Teil A) - motorische und psychomotorische Geschwindigkeit
4. Die Frontal-Executive-Funktion wird durch den Trail Making Test (Teil B) plus Buchstaben- und Kategorie-Wortflüssigkeit bewertet.
5. Das anterograde verbale Gedächtnis wird mit der Variante Free and Cued Selective Reminding Test (sofortige und verzögerte Erinnerung) des Buschke Selective Reminding Tests getestet.
6. Um die retrograde Amnesie für autobiografische Informationen zu messen, verwenden wir das Kopelman Autobiographical Memory Interview (K-AMI). Das K-AMI wird vor und nach der ECT, nach der vierten Ketamininfusion und nach sechs Monaten verabreicht.

(iv) Psychotomimetische Wirkungen und Nebenwirkungen von Ketamin: Akute psychotomimetische Wirkungen von Ketamin sind normalerweise kurzlebig und auf die Infusionszeit beschränkt und klingen innerhalb einer Stunde ab. Dazu gehören dissoziative und psychiatrische Symptome. In Übereinstimmung mit früheren Ketaminstudien werden wir dissoziative Wirkungen mit der Clinician-Administered Disociative States Scale (CADSS), psychotomimetische Wirkungen mit der Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS; positive Symptom-Subskala mit vier Punkten) und die Stimmungsaufhellung mit der Young Mania Rating messen Skala (YMRS; Stimmungselement). Diese Effekte werden vor, während (+35-40 Min.) und nach (+240 Min.) den Ketamin-Infusionen gemessen. Das patientenbewertete Nebenwirkungsverzeichnis wird verwendet, um andere allgemeine unerwünschte Ereignisse von Patienten zu denselben Zeitpunkten zu dokumentieren.

Alle unerwünschten medizinischen, psychotomimetischen und allgemeinen Ereignisse werden den Studienlenkungs- und Datenüberwachungsausschüssen gemeldet.

STATISTISCHE METHODEN Eine formale Berechnung der Stichprobengröße ist für diesen Pilotversuch nicht geeignet. Die Daten der Pilotstudie werden auf der Grundlage der Behandlungsabsicht für alle Patienten analysiert, die mindestens eine Infusion abgeschlossen haben. Datenanalysen werden verblindet zur Zuordnung durchgeführt.