Niraparib più carboplatino in pazienti con tumori maligni solidi avanzati carenti di ricombinazione omologa

Criterio di inclusione:

• Pazienti PRE-identificati come aventi una mutazione deleteria della linea germinale o espressione tumorale di una mutazione deleteria) come determinato solo dal sequenziamento del DNA di nuova generazione, in almeno un gene coinvolto nella riparazione del danno del DNA attraverso la ricombinazione omologa, inclusi ma non limitati a: ARID1A, ATM, ATRX, MRE11A, NBN, PTEN, RAD50/51/51B, BARD1, BLM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, FANCA/C/D2/E/F/G/L, PALB2, WRN, CHEK2, CHEK1, BAP1, FAM175A, SLX4, MLL2 o XRCC.
• I pazienti con mutazioni somatiche saranno PRE-identificati come aventi una mutazione di ricombinazione omologa basata su NGS eseguita in un laboratorio di test certificato CLIA, testato CAP e convalidato dalla bioinformatica PRIMA dell'arruolamento in questo protocollo attuale. Il test può essere stato fatto in qualsiasi momento prima dell'iscrizione. TUTTAVIA, se un paziente è stato sottoposto a test NGS più di 3 mesi prima dell'arruolamento o se è intervenuta una terapia, è necessario ripetere il test NGS e identificare nuovamente la mutazione somatica deleteria per l'inclusione.
• La determinazione di una mutazione deleteria deve essere supportata dalla documentazione inclusa nel test e deve includere la letteratura clinica o preclinica per supportare la scoperta che una mutazione specifica determina una funzione compromessa del gene e quindi una riparazione del DNA compromessa attraverso mutazioni omologhe ri combinazione. Le varianti di significato sconosciuto non saranno ammissibili.
• I pazienti con mutazioni deleterie della linea germinale possono essere stati identificati in qualsiasi momento prima dell'inclusione nel protocollo e NON è necessario ripetere questo test genetico indipendentemente dal periodo di tempo e dalla terapia intervenuta.
• Tumore maligno avanzato e solido suscettibile di biopsia. Il paziente deve acconsentire a 4 biopsie obbligatorie durante lo studio
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• Età ≥ 18 anni
• Malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1 (tumore con diametro maggiore ≥ 1 cm all'immagine assiale alla tomografia computerizzata (TC) o alla risonanza magnetica (MRI) e/o linfonodi ≥ 1,5 cm in asse corto alla TC o alla RM ) sull'imaging di base
• Performance status ECOG (PS) da 0 a 1 (Tabella 10, Appendice A)
• Pazienti che hanno ricevuto e fallito, o sono stati intolleranti a, terapie standard di prima linea note per conferire benefici clinici. Sarebbero ammissibili anche i pazienti che rifiutano la terapia standard, purché il loro rifiuto sia documentato.

• Pazienti con un elettrocardiogramma standard a 12 derivazioni (ECG) con i seguenti parametri allo screening (definiti come la media degli ECG triplicati):

  1. Intervallo QTc allo screening < 481 msec
  2. Frequenza cardiaca a riposo 50-90 bpm
• Adeguata funzionalità epatica, midollare e renale al momento dell'arruolamento:
• Midollo osseo: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/mm3; Piastrine ≥ 100.000/mm3; Emoglobina ≥ 9,0 g/dL. I pazienti devono essere in grado di soddisfare i criteri senza trasfusione o ricezione di fattori stimolanti le colonie entro 2 settimane prima di ottenere il campione
• Funzionalità renale: creatinina sierica ≤ 2,0 mg/dL O clearance della creatinina ≥ 50 ml/min/1,73 m2
• Funzione epatica: aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × il limite normale superiore dell'intervallo normale dell'istituto. Bilirubina totale ≤ 1,5 × il limite normale superiore dell'intervallo normale dell'istituto. Per i soggetti con metastasi epatiche, AST e ALT < 5 × il limite normale superiore dell'intervallo normale dell'istituto e la bilirubina totale > 1,5 - 3,0 volte il limite normale superiore dell'intervallo normale dell'istituto sono accettabili purché non vi siano nausea persistente, vomito, dolore o dolorabilità al quadrante superiore destro, febbre, eruzione cutanea o eosinofilia
• Il tempo di protrombina (PT) e il tempo di tromboplastina parziale (PTT) devono essere ≤ 2 volte il limite superiore dell'intervallo normale dell'istituto e l'International Normalized Ratio (INR) < 2.

I soggetti in terapia anticoagulante (come Coumadin) potranno arruolarsi purché l'INR rientri nell'intervallo terapeutico accettabile determinato dallo sperimentatore

• I pazienti possono aver ricevuto un numero illimitato di terapie precedenti
• I pazienti devono essersi completamente ripresi da tutti gli effetti dell'intervento chirurgico. I pazienti devono aver trascorso almeno due settimane dopo un intervento chirurgico minore e quattro settimane dopo un intervento chirurgico maggiore prima di iniziare la terapia. Procedure minori che richiedono sedazione cosciente come endoscopie o posizionamento di mediport possono richiedere solo un periodo di attesa di 24 ore, ma questo deve essere discusso con un investigatore
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento e/o le donne in postmenopausa devono essere amenorroiche da almeno 12 mesi per essere considerate non potenzialmente fertili
• Il paziente è in grado di deglutire le pillole intere
• Il soggetto è in grado di comprendere e rispettare i parametri delineati nel protocollo e in grado di firmare e datare il consenso informato, approvato dall'IRB, prima dell'inizio di qualsiasi screening o procedure specifiche dello studio

Criteri di esclusione:

• Precedente progressione della malattia durante il trattamento con chemioterapia a base di platino o chemioterapia a base di platino negli ultimi 6 mesi
• Per i pazienti che hanno ricevuto chemioterapia adiuvante a base di platino, devono essere trascorsi almeno 6 mesi tra l'ultima dose di terapia a base di platino e lo sviluppo della malattia metastatica. Per le pazienti con carcinoma mammario devono essere trascorsi almeno 12 mesi tra l'ultima dose di terapia a base di platino e lo sviluppo della malattia metastatica
• Precedente terapia a base di inibitori di PARP
• Metastasi note o sospette del SNC, a meno che non sia trascorso almeno un mese dall'ultima terapia locale del SNC e non vi siano evidenze di malattia del SNC ricorrente o progressiva all'imaging di follow-up. I partecipanti possono rimanere sotto steroidi per la malattia del sistema nervoso centrale se stanno assumendo una dose stabile
• Infezione grave attiva o infezione cronica nota da HIV o virus dell'epatite B (test non richiesti prima dell'arruolamento)
• I pazienti con virus dell'epatite C cronica possono essere arruolati se non vi sono evidenze cliniche/di laboratorio di cirrosi E i test di funzionalità epatica del paziente rientrano nei parametri stabiliti nella Sezione 3.2.8.3, Criteri di inclusione, Funzionalità epatica
• Problemi di malattie cardiovascolari tra cui angina instabile, terapia per aritmia ventricolare pericolosa per la vita o infarto del miocardio, ictus o insufficienza cardiaca congestizia negli ultimi 6 mesi. Inoltre, i pazienti non devono avere un prolungamento dell'intervallo QT maggiore o uguale a 481 millisecondi
• Malattia viscerale potenzialmente letale o altra grave malattia concomitante che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe causare rischi inaccettabili per la sicurezza, controindicare la partecipazione del paziente allo studio clinico o compromettere la conformità al protocollo (ad es. epatite cronica attiva, infezioni fungine, batteriche o virali attive non trattate o non controllate, ecc.)
• - Il paziente ha una compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o una malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci in studio (ad es. Malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue)
• Presenza di una malattia psichiatrica o di una situazione sociale che limiterebbe il rispetto dei requisiti di studio
• Donne in gravidanza o allattamento
• Il soggetto non deve aver avuto diagnosi, rilevamento o trattamento di un altro tipo di cancro ≤2 anni prima della randomizzazione (ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle che è stato definitivamente trattato). Le domande riguardanti l'inclusione di singoli soggetti devono essere rivolte ai Principal Investigator, Dr. Isaacs e Dr. Pishvaian.
• Neuropatia periferica clinicamente significativa al momento dell'arruolamento (definita nell'NCI CTCAE v4.0) come tossicità neurosensoriale o neuromotoria di grado 2 o superiore)
• I pazienti non devono aver ricevuto la terapia sperimentale somministrata ≤4 settimane, o entro un intervallo di tempo inferiore ad almeno 5 emivite dell'agente sperimentale, a seconda di quale sia più lungo, prima del primo giorno programmato di somministrazione in questo studio
• I pazienti non devono essere stati sottoposti a radioterapia che comprenda >20% del midollo osseo
• I pazienti non devono avere una nota ipersensibilità ai componenti di niraparib o agli eccipienti
• I pazienti non devono aver avuto alcuna tossicità nota e persistente > Grado 2 da una precedente terapia antitumorale
• Il paziente non deve aver avuto alcuna tossicità ematologica nota, persistente (>4 settimane), ≥Grado 3 o affaticamento da una precedente terapia antitumorale
• I pazienti non devono avere prove attuali di alcuna condizione, terapia o anomalia di laboratorio (inclusa mielosoppressione attiva o incontrollata [ossia, anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia]) che potrebbero confondere i risultati dello studio o interferire con la partecipazione del paziente per l'intero durata del trattamento in studio o che renda la partecipazione non nel migliore interesse del paziente
• I pazienti non devono essere considerati a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e incontrollato, di una malattia sistemica non maligna o di un'infezione attiva e incontrollata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare incontrollata, infarto del miocardio recente (entro 90 giorni), disturbo convulsivo maggiore incontrollato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisce l'ottenimento del consenso informato
• Il paziente non deve avere alcuna storia nota di sindrome mielodisplastica (MDS)