Atezolizumab con o senza eribulina mesilato nel trattamento di pazienti con tumore uroteliale ricorrente localmente avanzato o metastatico

Criterio di inclusione:

• Maschi o femmine di età > o = 18 anni al momento del consenso informato. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di atezolizumab in combinazione con eribulina in pazienti < 18 anni di età, i bambini sono esclusi da questo studio
• Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di carcinoma uroteliale a cellule di transizione localmente avanzato/non resecabile (inoperabile o non suscettibile di trattamento chirurgico) e/o metastatico della pelvi renale, dell'uretere, della vescica urinaria o dell'uretra

• Presenza di malattia misurabile che soddisfi i seguenti criteri:

  • Almeno una lesione di >= 1,0 cm di diametro dell'asse lungo per i non linfonodi o >= 1,5 cm di diametro dell'asse corto per i linfonodi che sia misurabile in serie secondo RECIST 1.1 utilizzando la tomografia computerizzata o la risonanza magnetica o panoramica e vicino fotografia a colori in primo piano con misurazione a calibro; se c'è una sola lesione bersaglio e non è un linfonodo, dovrebbe avere un diametro dell'asse lungo di almeno 1,5 cm
  • Le lesioni che hanno subito la radioterapia devono mostrare evidenza radiografica di progressione della malattia basata su RECIST 1.1 possono essere considerate una lesione bersaglio
• Il tessuto tumorale invasivo incluso in paraffina archiviato o la biopsia appena ottenuta devono essere disponibili prima della prima dose del farmaco in studio per l'analisi dei biomarcatori; ai pazienti devono essere offerte biopsie sequenziali al basale e 6 settimane a meno che, a parere del ricercatore principale dello studio (PI), ciò non sia pericoloso; dati recenti suggeriscono discordanza tra tumore primario e tumore da recidiva o metastasi con alte percentuali di cellule immunitarie positive per PD-L1 SP142 dopo recidiva
• Lo stato PD-L1 determinato centralmente da HistogeneX, che è finanziato dallo studio, deve essere disponibile prima della randomizzazione del paziente per consentire la stratificazione; LA VALUTAZIONE COMMERCIALE DELLO STATUS PD-L1 OTTENUTA LOCALMENTE PRESSO IL SITO NON SODDISFERÀ I CRITERI DI AMMISSIBILITÀ

• Malattia nuova, progressiva o ricorrente che si verifica

  • Durante o entro 12 mesi dal trattamento con un regime contenente platino (cisplatino o carboplatino o nuovo platino) in ambito metastatico o perioperatorio
  • In pazienti di prima linea definiti non idonei al cisplatino in base a compromissione renale (clearance della creatinina calcolata con il metodo Cockcroft-Gault < 60 ml/min), ipoacusia di grado 2 e/o stato 2 dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG); questi pazienti saranno naive alla chemioterapia o avranno ricevuto una terapia a base di platino nel setting adiuvante o neoadiuvante più di 12 mesi prima dell'ingresso nello studio
• Potrebbe aver ricevuto fino a due precedenti linee di chemioterapia per malattia avanzata
• Adeguato recupero da qualsiasi evento avverso derivante da un precedente trattamento antineoplastico tra cui chemioterapia, terapia biologica, terapia mirata a piccole molecole, radioterapia e chirurgia come determinato dallo sperimentatore (e in consultazione con il PI dello studio); nella maggior parte dei casi, il recupero adeguato è la risoluzione a =< grado 1 ad eccezione dell'alopecia di qualsiasi grado, della neuropatia di grado 2 e/o della perdita dell'udito di qualsiasi grado
• I soggetti con metastasi cerebrali note saranno idonei se hanno completato la terapia cerebrale primaria (come radioterapia dell'intero cervello, radiochirurgia stereotassica o resezione chirurgica completa) e se sono rimasti clinicamente stabili, asintomatici e senza steroidi per almeno 28 giorni
• Aspettativa di vita >= 12 settimane
• I soggetti devono avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) compreso tra 0 e 2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucociti >= 2.500/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 75.000/mcL
• Emoglobina >= 8 g/dL
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) (tuttavia, i pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica = < 3 x ULN possono essere arruolati)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (glutammato piruvato transaminasi sierica [SGPT]) = < 3 x ULN (AST e/o ALT = < 5 x ULN per i pazienti con coinvolgimento)
• Fosfatasi alcalina =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN per pazienti con interessamento epatico documentato o metastasi ossee)
• Clearance della creatinina >= 20 ml/min/1,73 m^2 di Cockcroft-Gault
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) =< 1,5 x ULN (questo vale solo per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici; i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici, come eparina a basso peso molecolare o warfarin, devono essere su una dose stabile)
• Tutte le donne devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica beta-umana [B-hCG]) alla visita di screening e alla visita basale; un test di gravidanza deve essere eseguito entro 72 ore dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio
• La somministrazione di atezolizumab ed eribulina può avere un effetto avverso sulla gravidanza e comporta un rischio per il feto umano, inclusa la letalità embrionale; le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 5 mesi (150 giorni) dopo l'ultima dose di agente di studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• I soggetti di sesso maschile che sono partner di donne in età fertile devono utilizzare un preservativo e uno spermicida e le loro partner di sesso femminile, se in età fertile, devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace a partire da almeno 1 ciclo mestruale prima di iniziare il farmaco in studio, durante l'intero periodo dello studio e per 150 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio, a meno che i soggetti maschi non siano totalmente astinenti sessualmente o siano stati sottoposti con successo a vasectomia con azoospermia confermata o a meno che le partner femminili non siano state sterilizzate chirurgicamente o siano altrimenti dimostrate sterili
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• Il soggetto deve essere disposto e in grado di rispettare tutti gli aspetti del protocollo

• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sono ammessi allo studio, ma i pazienti HIV positivi devono avere:

  • Un regime stabile di terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) che utilizza una combinazione di agenti retrovirali che non sono induttori o inibitori del CYP3A4
  • Nessun requisito per antibiotici concomitanti o agenti antimicotici per la prevenzione delle infezioni opportunistiche
  • Una conta di CD4 superiore a 250 cellule/mcL e una carica virale dell'HIV non rilevabile nei test standard basati sulla reazione a catena della polimerasi (PCR)

Criteri di esclusione:

• Pazienti con precedente trapianto allogenico di midollo osseo o precedente trapianto di organo solido

• Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia entro 3 settimane o radioterapia o terapia mirata 2 settimane (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi (diversi dall'alopecia) a causa di agenti somministrati più di 4 settimane prima; sono comunque consentite le seguenti terapie:

  • Terapia ormonale sostitutiva o contraccettivi orali
  • Terapia erboristica > 1 settimana prima del ciclo 1, giorno 1 (la terapia erboristica intesa come terapia antitumorale deve essere interrotta almeno 1 settimana prima del ciclo 1, giorno 1)
  • Radioterapia palliativa per metastasi ossee > 2 settimane prima del ciclo 1, giorno 1

• Precedente trattamento con anticorpi terapeutici anti-PD-1 o anti-PD-L1 o agenti mirati alla via o eribulina

  • I pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con anti-CTLA-4 possono essere arruolati, a condizione che siano soddisfatti i seguenti requisiti:

    • Minimo 12 settimane dalla prima dose di anti-CTLA-4 e > 6 settimane dall'ultima dose
    • Nessuna storia di gravi effetti avversi immuno-correlati da anti-CTLA-4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versione 5.0)
• Trattamento con qualsiasi altro agente sperimentale entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1
• Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone [IFN]-alfa o interleuchina [IL]-2) entro 6 settimane prima del ciclo 1, giorno 1

• Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi, ma non limitati a, prednisone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale [anti-TNF]) entro 2 settimane prima del ciclo 1, giorno 1

  • Possono essere arruolati pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad es. una singola dose di desametasone per la nausea)
  • È consentito l'uso di corticosteroidi e mineralcorticoidi per via inalatoria (ad esempio, fludrocortisone) per i pazienti con ipotensione ortostatica o insufficienza adrenocorticale
• Pazienti in terapia con bifosfonati per ipercalcemia sintomatica; è consentito l'uso della terapia con bifosfonati per altri motivi (ad esempio, metastasi ossee o osteoporosi)
• Pazienti che richiedono un trattamento con un attivatore del recettore dell'inibitore del ligando del fattore nucleare kappa-B (RANKL) (ad es. denosumab) che non possono interromperlo prima del trattamento con atezolizumab

• Sono esclusi i pazienti con neoplasia primaria nota del sistema nervoso centrale (SNC) o metastasi sintomatiche del SNC, con le seguenti eccezioni:

  • Possono essere arruolati pazienti con malattia del SNC non trattata asintomatica, a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:

    • Malattia valutabile o misurabile al di fuori del SNC
    • Nessuna metastasi al tronco encefalico, al mesencefalo, al ponte, al midollo, al cervelletto o entro 10 mm dall'apparato ottico (nervi ottici e chiasma)
    • Nessuna storia di emorragia intracranica o emorragia del midollo spinale
    • Nessun requisito in corso per il desametasone per la malattia del sistema nervoso centrale; sono ammessi i pazienti con una dose stabile di anticonvulsivanti
    • Nessuna resezione neurochirurgica o biopsia cerebrale entro 28 giorni prima del ciclo 1, giorno 1

  • Possono essere arruolati pazienti con metastasi del SNC trattate asintomatiche, a condizione che siano soddisfatti tutti i criteri sopra elencati e quanto segue:

    • Dimostrazione radiografica di miglioramento al completamento della terapia diretta al SNC e nessuna evidenza di progressione intermedia tra il completamento della terapia diretta al SNC e lo studio radiografico di screening
    • Nessuna radiazione stereotassica o radiazione dell'intero cervello entro 28 giorni prima del ciclo 1, giorno 1
    • Studio radiografico di screening del sistema nervoso centrale >= 4 settimane dal completamento della radioterapia e >= 2 settimane dall'interruzione dei corticosteroidi
• Ipersensibilità nota ai prodotti di cellule ovariche di criceto cinese o ad altri anticorpi umani ricombinanti
• Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione o all'eribulina
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile ad altri agenti utilizzati nello studio
• Malignità aggiuntiva nota che sta progredendo o richiede un trattamento attivo ad eccezione del carcinoma a cellule basali della pelle, del carcinoma a cellule squamose della pelle che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa o del cancro in situ; i pazienti con un altro tumore maligno noto sono ammessi purché l'altro tumore sia in remissione clinica da almeno 2 anni prima del ciclo 1 (C1) giorno 1 (D1)

• Storia di malattia cardiovascolare significativa, definita come:

  • Insufficienza cardiaca congestizia superiore alla classe III della New York Heart Association (NYHA) secondo la classificazione funzionale NYHA
  • Angina instabile o infarto del miocardio entro 6 mesi dall'arruolamento
  • Grave aritmia cardiaca
  • Un intervallo QT prolungato/QT corretto (QTc) (QTc > 500 ms) dimostrato all'elettrocardiogramma (ECG) allo screening o al basale; una storia di fattori di rischio per torsione di punta (ad esempio, insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo) o l'uso di farmaci concomitanti che hanno prolungato l'intervallo QT/QTc
• Malattia autoimmune che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni
• Malattia clinicamente significativa che richiede cure mediche entro 8 settimane o un'infezione clinicamente significativa che richiede cure mediche entro 4 settimane dalla somministrazione
• Storia dell'allotrapianto d'organo
• Infezione da virus dell'epatite b attivo (antigene di superficie dell'epatite b positivo) o virus dell'epatite c attivo (carico misurabile di acido ribonucleico virale [RNA] con reazione a catena della polimerasi)
• Intolleranza nota a uno dei farmaci in studio (o a uno qualsiasi degli eccipienti)
• Qualsiasi condizione medica o di altro tipo che, a parere dello sperimentatore, precluderebbe la partecipazione a uno studio clinico o la convinzione dello sperimentatore che il soggetto non sia idoneo dal punto di vista medico a ricevere eribulina mesilato e atezolizumab o non idoneo per qualsiasi altro motivo

• Malattia epatica clinicamente significativa nota, inclusa epatite virale attiva, alcolica o di altro tipo; cirrosi; fegato grasso; e malattia epatica ereditaria

  • I pazienti con infezione da epatite B pregressa o risolta (definita come aventi un test dell'antigene di superficie dell'epatite B negativo [HBsAg] e un test dell'anticorpo anti-HBc [anticorpo contro l'antigene centrale dell'epatite B] positivo) sono idonei
  • I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV

• Storia o rischio di malattia autoimmune, inclusi, ma non limitati a, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjogren, paralisi di Bell, sindrome di Guillain-Barre, sclerosi multipla, autoimmune malattie della tiroide, vasculite o glomerulonefrite

  • Possono essere ammissibili i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune con una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide
  • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato con un regime insulinico stabile possono essere idonei

  • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico della vitiligine con sole manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sarebbero esclusi) sono ammessi a condizione che soddisfino le seguenti condizioni:

    • I pazienti con psoriasi devono sottoporsi a un esame oftalmologico di base per escludere manifestazioni oculari
    • L'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea (BSA)
    • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo steroidi topici a bassa potenza (ad es. idrocortisone 2,5%, idrocortisone butirrato 0,1%, fluocinolone 0,01%, desonide 0,05%, alclometasone dipropionato 0,05%)
    • Nessuna esacerbazione acuta della condizione di base negli ultimi 12 mesi (non richiede psoralene più radiazioni ultraviolette A [PUVA], metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina; alta potenza o steroidi orali)
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite (inclusa quella indotta da farmaci), polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzativa criptogenetica, ecc.) o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata del torace (TC) di screening; è consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
• Sono esclusi i pazienti con tubercolosi (TB) attiva
• Infezioni gravi entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1, incluso, ma non limitato a, ricovero per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave
• Segni o sintomi di infezione entro 2 settimane prima del ciclo 1, giorno 1
• Ricevuti antibiotici per via orale o endovenosa (IV) entro 2 settimane prima del ciclo 1, giorno 1; i pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per la prevenzione di un'infezione del tratto urinario o di una broncopneumopatia cronica ostruttiva) sono ammissibili
• Procedura chirurgica maggiore entro 28 giorni prima del ciclo 1, giorno 1 o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio

• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1 o previsione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio e fino a 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab

  • La vaccinazione antinfluenzale deve essere somministrata solo durante la stagione influenzale (da ottobre a marzo circa); i pazienti non devono ricevere il vaccino influenzale vivo attenuato entro 4 settimane prima del ciclo 1, il giorno 1 o in qualsiasi momento durante lo studio
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché atezoluzumab ed eribulina non sono stati formalmente testati in gravidanza ma hanno potenziali effetti teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con atezolizumab ed eribulina, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con atezolizumab ed eribulina e per 2 settimane dopo l'ultima dose