Studio di combinazione VXM01 Plus Avelumab nel glioblastoma progressivo

Criterio di inclusione:

1. Soggetti in grado di comprendere e seguire le istruzioni durante lo studio
2. Capacità e disponibilità a dare il consenso informato scritto, firmato e datato
3. Soggetti maschi o femmine. I soggetti di sesso femminile devono essere in post-menopausa da almeno 2 anni o chirurgicamente sterili
4. Età ≥18 anni
5. Glioma maligno sopratentoriale intracranico diagnosticato istologicamente (glioblastoma grado IV dell'OMS)

6. Evidenza della progressione del tumore secondo i criteri RANO dopo almeno un precedente regime terapeutico che deve aver contenuto radiazioni e chemioterapia con temozolomide, come misurato dalla risonanza magnetica

   - La radioterapia deve essere stata completata almeno 3 mesi prima della visita di inclusione

7. Candidati per un reintervento del tumore (solo per il braccio resecabile [n=6])

   - L'intervento neurochirurgico dovrebbe essere posticipato di 30 giorni

8. Adeguata funzionalità del midollo osseo comprendente: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.500/mm3 o ≥1,5 x 109/L; Piastrine ≥ 100.000/mm3 o ≥100 x 109/L; Emoglobina ≥ 9 g/dL (potrebbe essere stata trasfusa); INR <1,5 volte l'ULN. I soggetti con neutropenia ciclica benigna documentata sono ammessi se la conta leucocitaria è ≥ 1,5 × 109/L con conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,0 × 109/L e parametri ematologici appropriati: leucociti ≥4,0 x 109/L, linfociti ≥0,6 x 109/L
9. Adeguata funzionalità epatica definita da un livello di bilirubina totale ≤ 1,5 × il limite superiore del range normale (ULN), un livello di aspartato aminotransferasi (AST), livello ≤ 2,5 × ULN e un livello di alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN o, per soggetti con malattia metastatica documentata al fegato, livelli di AST e ALT ≤ 5 × ULN. I soggetti con malattia di Gilbert documentata sono ammessi se la bilirubina totale ≤ 3 x ULN
10. Funzionalità renale adeguata definita da una clearance della creatinina stimata ≥ 30 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault
11. I pazienti devono essere in grado di sottoporsi a risonanza magnetica
12. Assenza di infezione batterica attiva che richieda trattamento antibiotico
13. Karnofsky performance status ≥70
14. Campioni di tumore primario disponibili per revisione patologica, rilevamento centrale delle risposte delle cellule T nel sangue periferico e nel tessuto tumorale
15. Nessuna condizione medica o sociale che possa interferire con l'esito dello studio e il follow-up

Criteri di esclusione:

1. Malattia cardiovascolare definita come:

   1. Ipertensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica >160 mmHg o pressione arteriosa diastolica >100 mmHg)
   2. Evento tromboembolico arterioso entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio, tra cui:

   io. Infarto del miocardio ii. Angina pectoris instabile iii. Accidente cerebrovascolare iv. Attacco ischemico transitorio

2. Insufficienza cardiaca congestizia New York Heart Association di grado da III a IV
3. Aritmia ventricolare grave che richiede farmaci e aritmie che richiedono defibrillatore cardioverter impiantabile (ICD)
4. Malattia delle arterie periferiche clinicamente significativa > grado 2b secondo Fontaine
5. Storia di emorragia intracranica
6. Emottisi entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio
7. Varici esofagee note
8. Sanguinamento gastrointestinale superiore o inferiore entro 6 mesi prima dell'inclusione (giorno 0)
9. Lesione traumatica significativa o intervento chirurgico entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio
10. Ferita non cicatrizzante, guarigione incompleta della ferita, frattura ossea o ulcere gastrointestinali entro tre anni prima dell'inclusione o gastroscopia positiva entro 3 mesi prima dell'inclusione
11. Fistola gastrointestinale
12. Terapia di trombolisi entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio
13. Anamnesi di altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato clinico di laboratorio che, in base al giudizio dello sperimentatore, fornisce un ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o che potrebbe influenzare l'interpretazione dei risultati dello studio o rendere il paziente ad alto rischio di complicanze terapeutiche
14. Precedente malattia maligna (diversa dalla malattia tumorale per questo studio) negli ultimi 5 anni (ad eccezione di tumori cutanei non melanoma adeguatamente trattati, carcinoma in situ di pelle, vescica, cervice, colon/retto, mammella o prostata) a meno che un la remissione senza ulteriore recidiva è stata raggiunta almeno 2 anni prima dell'ingresso nello studio e il soggetto è stato considerato guarito senza che fosse necessaria o prevista alcuna terapia aggiuntiva
15. Precedente trapianto di organi, compreso il trapianto allogenico di cellule staminali

16. Malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante:

    1. Sono ammissibili i soggetti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi, ipo o ipertiroidismo che non richiedono trattamento immunosoppressivo
    2. La somministrazione di steroidi attraverso una via nota per provocare un'esposizione sistemica minima (topica, intranasale, introoculare o inalazione) è accettabile
17. Anamnesi di malattia intercorrente incontrollata incluso ma non limitato a diabete non controllato (ad esempio, emoglobina A1c ≥ 8%)
18. Ipersensibilità pregressa nota al prodotto sperimentale o a qualsiasi componente nelle sue formulazioni o a qualsiasi altro farmaco programmato o che potrebbe essere somministrato durante lo studio, comprese reazioni di ipersensibilità grave note agli anticorpi monoclonali (grado NCI CTCAE v5.0 ≥ 3)
19. Tossicità persistente correlata alla terapia precedente (NCI CTCAE v5.0 Grado > 1); tuttavia, sono accettabili alopecia, neuropatia sensoriale di grado ≤ 2 o altri eventi avversi di grado ≤ 2 che non costituiscono un rischio per la sicurezza in base al giudizio dello sperimentatore
20. Altre gravi condizioni mediche acute o croniche tra cui colite immunitaria, malattia infiammatoria intestinale, polmonite immunitaria, fibrosi polmonare o condizioni psichiatriche tra cui ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo, o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o la somministrazione del trattamento dello studio o può interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente inadatto all'ingresso in questo studio
21. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica
22. Storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota o batteri gram-negativi resistenti a più farmaci
23. Infezione da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV) allo screening (antigene di superficie dell'HBV positivo o RNA dell'HCV se il test di screening per gli anticorpi anti-HCV è positivo)
24. Donne in età fertile
25. Storia di gravi malattie oftalmologiche, ad es. neuropatia ottica, distacco di retina, uveite Trattamento precedente e concomitante
26. Trattamento in qualsiasi altro studio clinico entro 30 giorni o entro 5 emivite da qualsiasi trattamento precedente, prima dello screening
27. Qualsiasi altra condizione o trattamento che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe interferire con la sperimentazione o l'attuale abuso di droghe o sostanze

28. Terapia concomitante cronica nelle 2 settimane precedenti e durante il periodo di trattamento con:

    1. Corticosteroidi (tranne gli steroidi fino all'equivalente della dose giornaliera di 4 mg di desametasone)
    2. Agenti immunosoppressori
    3. Antibiotici
    4. Bevacizumab o qualsiasi altro trattamento anti-angiogenico
    5. Qualsiasi altra terapia antitumorale o trattamento antitumorale concomitante, ad esempio, terapia citoriduttiva, radioterapia [ad eccezione della radioterapia palliativa a breve corso, a campo limitato (ossia, ≤ 10 frazioni e ≤ 30% di coinvolgimento del midollo osseo o secondo gli standard istituzionali), che possono essere somministrati durante lo studio. Tuttavia la somministrazione deve essere sospesa almeno 14 giorni prima dell'inizio della radioterapia e non deve essere ripresa fino ad almeno 14 giorni dopo l'ultima frazione di radioterapia], terapia immunitaria o terapia con citochine, ad eccezione dell'eritropoietina
    6. Somministrazione di vaccini vivi (diversi da VXM01) entro 30 giorni prima del trattamento in studio Altro
29. La vaccinazione entro 4 settimane dalla prima dose di avelumab e durante le sperimentazioni è vietata ad eccezione della somministrazione di vaccini inattivati ​​(diversi da VXM01)
30. Incapacità di comprendere i requisiti del protocollo, le istruzioni e le restrizioni relative allo studio, la natura, l'ambito e le possibili conseguenze dello studio
31. È improbabile che rispetti i requisiti del protocollo, le istruzioni e le restrizioni relative alla sperimentazione; ad esempio, atteggiamento non collaborativo, incapacità di tornare per le visite di follow-up e improbabilità di completare lo studio
32. Incapacità giuridica o limitata capacità giuridica
33. Qualsiasi condizione che comporti un rischio eccessivo per il paziente durante la partecipazione allo studio secondo lo sperimentatore