Badanie skojarzone VXM01 Plus Awelumab w postępującym glejaku wielopostaciowym

Kryteria przyjęcia:

1. Osoby, które są w stanie zrozumieć i postępować zgodnie z instrukcjami podczas badania
2. Zdolność i gotowość do wyrażenia pisemnej świadomej zgody, podpisanej i opatrzonej datą
3. Przedmioty męskie lub żeńskie. Kobiety muszą być po menopauzie od co najmniej 2 lat lub być sterylne chirurgicznie
4. Wiek ≥18 lat
5. Rozpoznany histologicznie glejak złośliwy nadnamiotowy wewnątrzczaszkowy (glejak wielopostaciowy stopnia IV wg WHO)

6. Dowód progresji nowotworu według kryteriów RANO po co najmniej jednym wcześniejszym schemacie leczenia, który musiał obejmować radioterapię i chemioterapię temozolomidem, co zmierzono za pomocą MRI

   - Radioterapia musi być zakończona co najmniej 3 miesiące przed wizytą integracyjną

7. Kandydaci do reoperacji guza (tylko dla ramienia resekcyjnego [n=6])

   - Interwencja neurochirurgiczna powinna być odroczona o 30 dni

8. Odpowiednia czynność szpiku kostnego, w tym: Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500/mm3 lub ≥1,5 x 109/l; płytki krwi ≥ 100 000/mm3 lub ≥100 x 109/l; Hemoglobina ≥ 9 g/dl (mogła być przetoczona); INR <1,5x GGN. Pacjenci z udokumentowaną łagodną cykliczną neutropenią są dopuszczani, jeśli liczba leukocytów wynosi ≥ 1,5 × 109/l, a bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,0 × 109/l oraz odpowiednie parametry hematologiczne: leukocyty ≥ 4,0 x 109/l, limfocyty ≥ 0,6 x 109/l
9. Odpowiednia czynność wątroby określona przez stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN), aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AST) ≤ 2,5 × GGN i aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) ≤ 2,5 × GGN lub pacjentów z udokumentowaną chorobą przerzutową do wątroby, poziom AST i ALT ≤ 5 × GGN. Pacjenci z udokumentowaną chorobą Gilberta są dopuszczani, jeśli bilirubina całkowita ≤ 3 x ULN
10. Właściwa czynność nerek określona przez szacowany klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta
11. Pacjenci muszą być w stanie przejść MRI
12. Brak czynnej infekcji bakteryjnej wymagającej leczenia antybiotykami
13. Stan sprawności Karnofsky'ego ≥70
14. Próbki guza pierwotnego dostępne do przeglądu patologicznego, centralnego wykrywania odpowiedzi limfocytów T we krwi obwodowej i tkance nowotworowej
15. Brak warunków medycznych lub społecznych, które mogą zakłócać wynik badania i działania następcze

Kryteria wyłączenia:

1. Choroba sercowo-naczyniowa zdefiniowana jako:

   1. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe ciśnienie krwi >160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi >100 mmHg)
   2. Tętnicze zdarzenie zakrzepowo-zatorowe w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, w tym:

   I. Zawał mięśnia sercowego II. Niestabilna dusznica bolesna iii. Incydent naczyniowo-mózgowy iv. Przemijający napad niedokrwienny

2. Zastoinowa niewydolność serca stopnia III do IV według New York Heart Association
3. Poważne komorowe zaburzenia rytmu wymagające leczenia i zaburzenia rytmu wymagające wszczepialnego kardiowertera-defibrylatora (ICD)
4. Klinicznie istotna choroba tętnic obwodowych > stopnia 2b według Fontaine'a
5. Historia krwotoku śródczaszkowego
6. Krwioplucie w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania
7. Znane żylaki przełyku
8. Krwawienie z górnego lub dolnego odcinka przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem (dzień 0)
9. Znaczący uraz lub operacja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badania
10. Niegojąca się rana, niecałkowite wygojenie się rany, złamanie kości lub wrzód przewodu pokarmowego w ciągu 3 lat przed włączeniem lub dodatni wynik gastroskopii w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem
11. Przetoka żołądkowo-jelitowa
12. Terapia trombolityczna w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badania
13. Historia innej choroby, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego, który na podstawie oceny badacza daje uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku lub który może wpłynąć na interpretację wyników badania lub narażają pacjenta na duże ryzyko powikłań leczenia
14. Przebyta choroba nowotworowa (inna niż choroba nowotworowa w tym badaniu) w ciągu ostatnich 5 lat (z wyjątkiem odpowiednio leczonych nieczerniakowych raków skóry, raka in situ skóry, pęcherza, szyjki macicy, okrężnicy/odbytnicy, piersi lub gruczołu krokowego), chyba że remisja bez dalszych nawrotów została osiągnięta co najmniej 2 lata przed włączeniem do badania i uznano, że pacjent został wyleczony i nie jest wymagana dodatkowa terapia ani nie przewiduje się, że będzie wymagana
15. Wcześniejsze przeszczepienie narządu, w tym allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych

16. Aktywna choroba autoimmunologiczna, która może ulec pogorszeniu po otrzymaniu środka immunostymulującego:

    1. Kwalifikują się osoby z cukrzycą typu I, bielactwem, łuszczycą, niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy nie wymagające leczenia immunosupresyjnego
    2. Dopuszczalne jest podawanie steroidów drogą, o której wiadomo, że powoduje minimalne narażenie ogólnoustrojowe (miejscowe, donosowe, do oka lub wziewne)
17. Historia niekontrolowanej współistniejącej choroby, w tym między innymi niekontrolowanej cukrzycy (np. hemoglobina A1c ≥ 8%)
18. Znana wcześniejsza nadwrażliwość na badany produkt lub którykolwiek składnik jego formulacji lub jakikolwiek inny lek zaplanowany lub prawdopodobnie podany podczas badania, w tym znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne (stopień ≥ 3 wg NCI CTCAE v5.0)
19. utrzymująca się toksyczność związana z wcześniejszą terapią (stopień > 1 wg NCI CTCAE v5.0); jednak łysienie, neuropatia czuciowa stopnia ≤ 2 lub inne zdarzenia niepożądane stopnia ≤ 2, które nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa w oparciu o ocenę badacza, są dopuszczalne
20. Inne ciężkie ostre lub przewlekłe stany medyczne, w tym immunologiczne zapalenie jelita grubego, nieswoiste zapalenie jelit, immunologiczne zapalenie płuc, zwłóknienie płuc lub stany psychiczne, w tym niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub aktywne myśli lub zachowania samobójcze, lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub leczenia próbnego lub mogą zakłócać interpretację wyników badania i, w ocenie badacza, sprawią, że pacjent nie będzie się nadawał do udziału w tym badaniu
21. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego
22. Znana historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znany zespół nabytego niedoboru odporności lub wielolekooporne bakterie Gram-ujemne
23. Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badania przesiewowego (dodatni antygen powierzchniowy HBV lub RNA HCV, jeśli test przesiewowy na przeciwciała anty-HCV jest pozytywny)
24. Kobiety w wieku rozrodczym
25. Historia poważnych chorób okulistycznych, m.in. neuropatia nerwu wzrokowego, odwarstwienie siatkówki, zapalenie błony naczyniowej oka Wcześniejsze i jednocześnie stosowane leki
26. Leczenie w jakimkolwiek innym badaniu klinicznym w ciągu 30 dni lub w ciągu 5 okresów półtrwania jakiegokolwiek wcześniejszego leczenia, przed badaniem przesiewowym
27. Wszelkie inne schorzenia lub leczenie, które w opinii badacza mogą zakłócać badanie lub bieżące nadużywanie narkotyków lub substancji

28. Przewlekła jednoczesna terapia w ciągu 2 tygodni przed i w trakcie leczenia:

    1. Kortykosteroidy (z wyjątkiem steroidów w dawce odpowiadającej dawce dobowej 4 mg deksametazonu)
    2. Środki immunosupresyjne
    3. Antybiotyki
    4. Bewacizumab lub inne leczenie antyangiogenne
    5. Jakakolwiek inna terapia przeciwnowotworowa lub równoczesne leczenie przeciwnowotworowe, na przykład terapia cytoredukcyjna, radioterapia [z wyjątkiem paliatywnej terapii krótkoterminowej, ograniczonego pola (tj. mogą być podawane w trakcie badania. Należy jednak wstrzymać dawkowanie co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem radioterapii i wznowić nie wcześniej niż co najmniej 14 dni po ostatniej frakcji radioterapii], terapii immunologicznej lub terapii cytokinami, z wyjątkiem erytropoetyny
    6. Podanie żywych szczepionek (innych niż VXM01) w ciągu 30 dni przed badanym leczeniem Inne
29. Szczepienie w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki awelumabu i podczas badań jest zabronione, z wyjątkiem podawania szczepionek inaktywowanych (innych niż VXM01)
30. Niemożność zrozumienia wymagań protokołu, instrukcji i ograniczeń związanych z badaniem, charakteru, zakresu i możliwych konsekwencji badania
31. Mało prawdopodobne jest przestrzeganie wymagań protokołu, instrukcji i ograniczeń związanych z próbami; np. niechęć do współpracy, niemożność powrotu na wizyty kontrolne i nieprawdopodobne zakończenie badania
32. Niezdolność do czynności prawnych lub ograniczona zdolność do czynności prawnych
33. Każdy stan, który według badacza powoduje nadmierne ryzyko dla pacjenta podczas udziału w badaniu