Studio per valutare l'effetto di dosi multiple di itraconazolo e rifampicina sulla farmacocinetica a dose singola di mitapivat solfato (AG-348) in partecipanti adulti sani

Criterio di inclusione:

• Sano, adulto, maschio o femmina (potenziale non fertile), 18-55 anni inclusi, al momento della fornitura del consenso informato scritto;
• Non fumatore continuo che non ha utilizzato prodotti contenenti nicotina per almeno 12 mesi prima dello screening, sulla base dell'autosegnalazione dei partecipanti, e accetta di astenersi dall'uso durante lo studio;
• Indice di massa corporea (BMI) ≥ 18,0 e ≤ 32,0 chilogrammi per metro quadrato (kg/m2) allo screening;
• Sano dal punto di vista medico, senza condizioni o anomalie clinicamente significative, come determinato dal ricercatore principale (PI) o designato, attraverso la valutazione dell'anamnesi e lo screening dei segni vitali, i risultati dell'elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG), i risultati dell'esame obiettivo e il test di laboratorio clinico risultati;

• Una partecipante di sesso femminile deve essere in età fertile e deve essere stata sottoposta a una delle seguenti procedure di sterilizzazione almeno 6 mesi prima della prima somministrazione:

  • sterilizzazione isteroscopica;
  • legatura delle tube bilaterale o salpingectomia bilaterale;
  • isterectomia;
  • ovariectomia bilaterale.
  • o essere in postmenopausa con amenorrea da almeno 1 anno prima della prima somministrazione e livelli sierici di ormone follicolo-stimolante (FSH) allo screening coerenti con lo stato postmenopausale;
• Un partecipante di sesso maschile (con o senza precedente vasectomia) deve accettare di utilizzare un preservativo con spermicida o astenersi da rapporti sessuali dal momento in cui ha fornito il consenso informato scritto fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio;
• Se maschio, deve accettare di non donare lo sperma dalla prima somministrazione fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio;
• Comprende le procedure dello studio nel modulo di consenso informato (ICF), ed è disposto e in grado di rispettare le procedure dello studio e i requisiti del protocollo e ha fornito il consenso informato scritto firmato prima di eseguire qualsiasi procedura dello studio, comprese le procedure di screening;

Criteri di esclusione:

• È mentalmente o legalmente incapace o ha problemi emotivi significativi al momento della visita di screening o previsto durante lo svolgimento dello studio;
• Anamnesi o presenza di qualsiasi condizione o malattia medica o psichiatrica clinicamente significativa o anomalia di laboratorio clinicamente significativa che, secondo l'opinione del PI o del designato, potrebbe confondere i risultati dello studio, compromettere la capacità del partecipante di completare le procedure dello studio e/ o rappresentare un rischio aggiuntivo per il partecipante con la sua partecipazione allo studio. Ciò include disturbi convulsivi, attacchi ischemici transitori o facilità alla formazione di lividi;
• Anamnesi o presenza di una condizione medica o di una procedura chirurgica che, a giudizio del PI o del designato, possa potenzialmente interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci in studio;
• Storia o presenza di abuso di alcol o droghe negli ultimi 2 anni prima dello screening;
• Anamnesi o presenza di ipersensibilità, reazione idiosincratica o reazione avversa grave a uno qualsiasi dei farmaci in studio o ai loro eccipienti di formulazione;
• Partecipanti donne in età fertile;
• Partecipanti di sesso femminile con un test di gravidanza su siero positivo allo screening o al check-in o che stanno allattando;
• Risultati positivi per droghe o alcol nelle urine allo screening o al check-in;
• Risultati positivi allo screening per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV);
• La pressione sanguigna in posizione supina è inferiore a 90/40 millilitri di mercurio (mmHg) o superiore a 140/90 mmHg allo screening. Se la lettura della pressione arteriosa sistolica del partecipante supera i 140 mmHg o la lettura della pressione arteriosa diastolica supera i 90 mmHg a causa di quello che potrebbe essere, secondo l'opinione del PI o del designato, un episodio di ansia transitoria, la lettura può essere ripetuta e il sangue risultante misurazione della pressione utilizzata per determinare l'idoneità;
• La frequenza cardiaca in posizione supina è inferiore a 40 battiti al minuto (bpm) o superiore a 99 bpm allo screening. Se la frequenza cardiaca del partecipante supera i 99 bpm a causa di quello che potrebbe essere, secondo il PI o designato, un episodio di ansia transitoria, la lettura può essere ripetuta e la misurazione della frequenza cardiaca risultante utilizzata per determinare l'idoneità;
• L'intervallo QTcF è >450 millisecondi (msec) (maschi) o >470 msec (femmine) o presenta risultati ECG ritenuti anormali con significato clinico dal PI o designato allo screening;
• Clearance della creatinina stimata < 90 mL/min allo screening (formula di Cockcroft-Gault);
• Incapace di astenersi o anticipare l'uso di qualsiasi farmaco, inclusi farmaci soggetti a prescrizione e senza prescrizione medica, inibitori della pompa protonica, antagonisti H2, rimedi erboristici e integratori vitaminici, a partire da 28 giorni prima della prima somministrazione e durante lo studio. Inoltre, tutti i farmaci (ad eccezione dei farmaci in studio) noti per essere inibitori o induttori clinicamente significativi degli enzimi CYP3A, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 e CYP1A2 e/o P-gp, inclusa l'erba di San Giovanni, a partire da 28 giorni prima alla prima somministrazione e durante tutto lo studio. Verranno consultate fonti appropriate (ad es. Flockhart TableTM) per confermare la mancanza di interazione PK/PD con i farmaci in studio. Dopo la prima somministrazione, il paracetamolo (fino a 2 g per 24 ore) può essere somministrato a discrezione del PI o del designato;
• Ha consumato cibi o bevande contenenti caffeina o xantine 24 ore prima della prima somministrazione e non è disposto ad astenersi dal consumo di questi alimenti o bevande durante lo studio;
• Ha consumato alcol 48 ore prima della prima somministrazione e non è disposto ad astenersi dal consumo di alcol durante lo studio;
• Ha consumato cibi o bevande contenenti pompelmo o arance di Siviglia per 14 giorni prima della prima somministrazione e non è disposto ad astenersi dal consumo di questi alimenti o bevande durante lo studio;
• Ha consumato succhi di frutta 72 ore prima della prima somministrazione e non è disposto ad astenersi dal consumo di questi succhi durante lo studio
• Ha consumato verdure della famiglia della senape verde (ad es. cavolo, broccoli, crescione, cavolo cappuccio, cavolo rapa, cavoletti di Bruxelles e senape) e carne alla griglia per 7 giorni prima della prima somministrazione e non è disposto ad astenersi dal consumo di questi alimenti durante lo studio;
• Ha seguito una dieta incompatibile con la dieta in studio, secondo il parere del PI o del designato, nei 30 giorni precedenti la prima somministrazione;
• Donazione di sangue o significativa perdita di sangue (≥500 ml) entro 3 mesi prima della prima somministrazione e deve essere disposto ad astenersi dalla donazione volontaria di sangue per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio;
• Donazione di plasma entro 7 giorni prima dello screening;
• Ha test di funzionalità epatica tra cui alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina (ALP) e bilirubina totale che sono superiori al limite superiore del normale allo screening o al check-in (la conferma dei risultati può essere effettuata una sola volta) ;
• Ha piastrine, emoglobina ed ematocrito che sono al di sotto del limite inferiore del normale allo screening o al check-in (la conferma dei risultati può essere effettuata una volta).
• Storia o presenza di malattie del fegato;
• - Sono attualmente arruolati o hanno partecipato a un altro studio clinico che prevede una terapia in corso con qualsiasi prodotto sperimentale o commercializzato o placebo entro 3 mesi prima della prima somministrazione. La finestra di 3 mesi sarà derivata dalla data dell'ultimo prelievo di sangue o dosaggio, se successivo, nello studio precedente al Giorno 1 del Periodo di trattamento 1 dello studio corrente;
• - Ha esposizione a qualsiasi farmaco sperimentale entro 5 volte l'emivita di eliminazione, se nota (per il prodotto commercializzato) o entro 3 mesi (se l'emivita di eliminazione è sconosciuta) prima della prima somministrazione;
• Ha subito qualsiasi intervento chirurgico importante entro 3 mesi prima dello screening;
• Anamnesi o presenza di un tumore maligno primario, ad eccezione di un tumore maligno che è stato trattato in modo curativo e per il quale il partecipante non ha mostrato alcuna evidenza di malattia nei 12 mesi precedenti lo screening;
• Anamnesi o presenza di un'allergia clinicamente significativa che richiede un trattamento medico, come valutato dal PI o designato;
• Ha carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi;
• Ha vene che non sono idonee per più venipunture/incannulamento, come valutato dal PI o designato allo screening;

• Solo per la parte 1 (itraconazolo):

  • Anamnesi o presenza di uno qualsiasi dei seguenti, ritenuti clinicamente significativi dal PI o designato:

    • Anamnesi o presenza di disfunzione ventricolare o fattori di rischio per torsioni di punta (ad es. insufficienza cardiaca, cardiomiopatia, infarto del miocardio, angina, sincope inspiegabile, storia personale o familiare di sindrome del QT lungo, sindrome di Brugada o morte improvvisa).;
    • Ipokaliemia non corretta (livelli di potassio < 3,7) e/o ipomagnesiemia (livelli di magnesio < 1,9).