Studie zur Bewertung der Wirkung mehrerer Dosen von Itraconazol und Rifampin auf die Einzeldosis-Pharmakokinetik von Mitapivatsulfat (AG-348) bei gesunden erwachsenen Teilnehmern

Einschlusskriterien:

• Gesunder Erwachsener, männlich oder weiblich (nicht gebärfähiges Potenzial), 18-55 Jahre alt, einschließlich, zum Zeitpunkt der schriftlichen Einverständniserklärung;
• Kontinuierlicher Nichtraucher, der mindestens 12 Monate vor dem Screening keine nikotinhaltigen Produkte verwendet hat, basierend auf den Selbstangaben der Teilnehmer, und sich bereit erklärt, während der gesamten Studie auf die Verwendung zu verzichten;
• Body-Mass-Index (BMI) ≥ 18,0 und ≤ 32,0 Kilogramm pro Quadratmeter (kg/m2) beim Screening;
• Medizinisch gesund, ohne klinisch signifikante Zustände oder Anomalien, wie vom Hauptprüfarzt (PI) oder Beauftragten durch Auswertung der Krankengeschichte und Screening von Vitalzeichen, 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG)-Ergebnissen, körperlichen Untersuchungsbefunden und klinischen Labortests festgestellt Ergebnisse;

• Eine weibliche Teilnehmerin muss im nicht gebärfähigen Alter sein und sich mindestens 6 Monate vor der ersten Dosis einem der folgenden Sterilisationsverfahren unterzogen haben:

  • hysteroskopische Sterilisation;
  • bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Salpingektomie;
  • Hysterektomie;
  • bilaterale Ovarektomie.
  • oder postmenopausal mit Amenorrhoe für mindestens 1 Jahr vor der ersten Dosis und Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) beim Screening im Einklang mit dem postmenopausalen Status;
• Ein männlicher Teilnehmer (mit oder ohne vorherige Vasektomie) muss zustimmen, ein Kondom mit Spermizid zu verwenden oder vom Zeitpunkt der schriftlichen Einverständniserklärung bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auf Geschlechtsverkehr zu verzichten;
• Wenn männlich, muss zustimmen, ab der ersten Dosis bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma zu spenden;
• Versteht die Studienverfahren in der Einverständniserklärung (ICF) und ist bereit und in der Lage, die Studienverfahren und die Protokollanforderungen einzuhalten, und hat vor der Durchführung von Studienverfahren, einschließlich Screeningverfahren, eine unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung abgegeben;

Ausschlusskriterien:

• Ist zum Zeitpunkt des Screening-Besuchs geistig oder rechtlich behindert oder hat erhebliche emotionale Probleme oder wird während der Durchführung der Studie erwartet;
• Vorgeschichte oder Vorhandensein eines klinisch signifikanten medizinischen oder psychiatrischen Zustands oder einer Krankheit oder einer klinisch signifikanten Laboranomalie, die nach Meinung des PI oder des Beauftragten die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen könnten, die Studienverfahren abzuschließen, und/ oder durch die Teilnahme an der Studie ein zusätzliches Risiko für den Teilnehmer darstellen. Dazu gehören Anfallsleiden, vorübergehende ischämische Attacken oder leichte Blutergüsse;
• Vorgeschichte oder Vorhandensein eines medizinischen Zustands oder eines chirurgischen Eingriffs, der nach Ansicht des PI oder des Beauftragten potenziell die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung der Studienmedikamente beeinträchtigen kann;
• Vorgeschichte oder Vorhandensein von Alkohol- oder Drogenmissbrauch in den letzten 2 Jahren vor dem Screening;
• Vorgeschichte oder Vorhandensein von Überempfindlichkeit, idiosynkratischer Reaktion oder schwerwiegender Nebenwirkung auf eines der Studienmedikamente oder auf ihre Formulierungshilfsstoffe;
• Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter;
• Weibliche Teilnehmerinnen mit einem positiven Serum-Schwangerschaftstest beim Screening oder Check-in oder die stillen;
• Positive Urin-Drogen- oder Alkoholergebnisse beim Screening oder Check-in;
• Positive Ergebnisse beim Screening auf das humane Immundefizienzvirus (HIV), das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder den Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper;
• Der Blutdruck in Rückenlage beträgt beim Screening weniger als 90/40 Milliliter Quecksilbersäule (mmHg) oder mehr als 140/90 mmHg. Wenn der systolische Blutdruckmesswert des Teilnehmers 140 mmHg oder der diastolische Blutdruckmesswert 90 mmHg übersteigt, aufgrund dessen, was nach Ansicht des PI oder des Beauftragten eine vorübergehende Angstepisode sein könnte, kann die Messung und das daraus resultierende Blut wiederholt werden Druckmessung zur Bestimmung der Förderfähigkeit;
• Die Herzfrequenz in Rückenlage ist niedriger als 40 Schläge pro Minute (bpm) oder höher als 99 bpm beim Screening. Wenn die Herzfrequenz des Teilnehmers 99 Schläge pro Minute überschreitet, was nach Ansicht des PI oder des Beauftragten möglicherweise eine vorübergehende Angstepisode ist, kann die Messung wiederholt und die daraus resultierende Herzfrequenzmessung zur Bestimmung der Eignung verwendet werden;
• Das QTcF-Intervall beträgt > 450 Millisekunden (ms) (Männer) oder > 470 ms (Frauen) oder EKG-Befunde, die vom PI oder einem Beauftragten beim Screening als abnormal mit klinischer Bedeutung eingestuft wurden;
• Geschätzte Kreatinin-Clearance < 90 ml/min beim Screening (Cockcroft-Gault-Formel);
• Unfähig, auf die Verwendung von Medikamenten zu verzichten oder diese zu erwarten, einschließlich verschreibungspflichtiger und nicht verschreibungspflichtiger Medikamente, Protonenpumpenhemmer, H2-Antagonisten, pflanzliche Heilmittel und Vitaminpräparate, beginnend 28 Tage vor der ersten Dosierung und während der gesamten Studie. Zusätzlich alle Medikamente (mit Ausnahme der Studienmedikamente), von denen bekannt ist, dass sie klinisch signifikante Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A-, CYP2C9-, CYP2C8-, CYP2C19- und CYP1A2-Enzymen und/oder P-gp sind, einschließlich Johanniskraut, beginnend 28 Tage zuvor bis zur ersten Einnahme und während der gesamten Studie. Geeignete Quellen (z. B. Flockhart TableTM) werden konsultiert, um das Fehlen einer PK/PD-Wechselwirkung mit Studienmedikamenten zu bestätigen. Nach der ersten Einnahme kann Paracetamol (bis zu 2 g pro 24 Stunden) nach Ermessen des PI oder des Beauftragten verabreicht werden;
• Hat 24 Stunden vor der ersten Einnahme koffein- oder xanthinhaltige Lebensmittel oder Getränke konsumiert und ist nicht bereit, während der gesamten Studie auf den Verzehr dieser Lebensmittel oder Getränke zu verzichten;
• Hat 48 Stunden vor der ersten Einnahme Alkohol konsumiert und ist nicht bereit, während der gesamten Studie auf Alkoholkonsum zu verzichten;
• Hat 14 Tage vor der ersten Einnahme Lebensmittel oder Getränke mit Grapefruit oder Sevilla-Orangen konsumiert und ist nicht bereit, während der gesamten Studie auf den Verzehr dieser Lebensmittel oder Getränke zu verzichten;
• Hat 72 Stunden vor der ersten Einnahme Fruchtsäfte konsumiert und ist nicht bereit, während der gesamten Studie auf den Konsum dieser Säfte zu verzichten
• Hat vor der ersten Einnahme 7 Tage lang Gemüse der senfgrünen Familie (z. B. Grünkohl, Brokkoli, Brunnenkresse, Blattkohl, Kohlrabi, Rosenkohl und Senf) und gegrilltes Fleisch konsumiert und ist nicht bereit, auf den Verzehr dieser Lebensmittel zu verzichten während des gesamten Studiums;
• innerhalb der 30 Tage vor der ersten Dosis eine Diät eingenommen hat, die nach Ansicht des PI oder des Beauftragten nicht mit der Studiendiät vereinbar ist;
• Spende von Blut oder signifikanter Blutverlust (≥500 ml) innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis und muss bereit sein, für mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auf eine freiwillige Blutspende zu verzichten;
• Plasmaspende innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening;
• Hat Leberfunktionstests, einschließlich Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST), alkalische Phosphatase (ALP) und Gesamtbilirubin, die beim Screening oder beim Check-in über der Obergrenze des Normalwerts liegen (Bestätigung der Ergebnisse kann einmal erfolgen) ;
• Hat Thrombozyten, Hämoglobin und Hämatokrit, die beim Screening oder Check-in unter der unteren Grenze des Normalwerts liegen (Bestätigung der Ergebnisse kann einmal erfolgen).
• Vorgeschichte oder Vorhandensein einer Lebererkrankung;
• Sie sind derzeit in eine andere klinische Studie eingeschrieben oder haben an einer anderen klinischen Studie teilgenommen, die eine laufende Therapie mit einem Prüf- oder Marktprodukt oder Placebo innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis beinhaltet. Das 3-Monats-Fenster wird vom Datum der letzten Blutentnahme oder Dosierung, je nachdem, was später liegt, in der vorherigen Studie bis zum Tag 1 des Behandlungszeitraums 1 der aktuellen Studie abgeleitet;
• Exposition gegenüber einem Prüfpräparat innerhalb der 5-fachen Eliminationshalbwertszeit, sofern bekannt (für vermarktete Produkte) oder innerhalb von 3 Monaten (falls die Eliminationshalbwertszeit unbekannt ist) vor der ersten Dosierung;
• Hat sich innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen;
• Vorgeschichte oder Vorhandensein eines primären Malignoms, mit Ausnahme eines Malignoms, das kurativ behandelt wurde und für das der Teilnehmer in den 12 Monaten vor dem Screening keine Anzeichen einer Krankheit gezeigt hat;
• Geschichte oder Vorhandensein einer klinisch signifikanten Allergie, die eine medizinische Behandlung erfordert, wie vom PI oder Beauftragten beurteilt;
• Hat Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel;
• Hat Venen, die für mehrere Venenpunktionen/Kanülierungen ungeeignet sind, wie vom PI oder Beauftragten beim Screening beurteilt;

• Nur für Teil 1 (Itraconazol):

  • Anamnese oder Vorhandensein eines der folgenden Ereignisse, die vom PI oder Beauftragten als klinisch signifikant erachtet werden:

    • Vorgeschichte oder Vorhandensein von ventrikulärer Dysfunktion oder Risikofaktoren für Torsades de Pointes (z. B. Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, Myokardinfarkt, Angina pectoris, unerklärliche Synkope, persönliche oder familiäre Vorgeschichte des Long-QT-Syndroms, Brugada-Syndrom oder plötzlicher Tod).
    • Unkorrigierte Hypokaliämie (Kaliumspiegel < 3,7) und/oder Hypomagnesiämie (Magnesiumspiegel < 1,9).