Studie k vyhodnocení účinku více dávek itrakonazolu a rifampinu na farmakokinetiku jednorázové dávky mitapivat sulfátu (AG-348) u zdravých dospělých účastníků

Kritéria pro zařazení:

• Zdravý, dospělý, muž nebo žena (neplodný muž), ve věku 18–55 let včetně, v době poskytnutí písemného informovaného souhlasu;
• Kontinuální nekuřák, který neužíval produkty obsahující nikotin alespoň 12 měsíců před screeningem, na základě vlastního hlášení účastníka, a souhlasí s tím, že se zdrží užívání během studie;
• Index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 18,0 a ≤ 32,0 kilogramů na metr čtvereční (kg/m2) při screeningu;
• Lékařsky zdravý, bez klinicky významných stavů nebo abnormalit, jak určí hlavní zkoušející (PI) nebo pověřená osoba, prostřednictvím vyhodnocení anamnézy a screeningu vitálních funkcí, výsledků 12svodového elektrokardiogramu (EKG), nálezů fyzikálního vyšetření a klinického laboratorního testu Výsledek;

• Účastnice musí být neplodná a minimálně 6 měsíců před první dávkou musí podstoupit jeden z následujících sterilizačních postupů:

  • hysteroskopická sterilizace;
  • bilaterální tubární ligace nebo bilaterální salpingektomie;
  • hysterektomie;
  • bilaterální ooforektomie.
  • nebo být postmenopauzální s amenoreou po dobu alespoň 1 roku před první dávkou a sérovými hladinami folikuly stimulujícího hormonu (FSH) při screeningu konzistentním s postmenopauzálním stavem;
• Mužský účastník (s předchozí vazektomií nebo bez ní) musí souhlasit s použitím kondomu se spermicidem nebo se zdržet pohlavního styku od okamžiku poskytnutí písemného informovaného souhlasu do 90 dnů po poslední dávce studovaného léku;
• Pokud muž, musí souhlasit s tím, že nebude darovat sperma od první dávky do 90 dnů po poslední dávce studovaného léku;
• Rozumí postupům studie ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a je ochoten a schopen dodržovat postupy studie a požadavky protokolu a poskytl podepsaný písemný informovaný souhlas před provedením jakýchkoli postupů studie, včetně screeningových postupů;

Kritéria vyloučení:

• je v době screeningové návštěvy duševně nebo právně nezpůsobilý nebo má významné emocionální problémy nebo se očekává během provádění studie;
• Anamnéza nebo přítomnost jakéhokoli klinicky významného zdravotního nebo psychiatrického stavu nebo onemocnění nebo klinicky významné laboratorní abnormality, které by podle názoru PI nebo určené osoby mohly zmást výsledky studie, ohrozit schopnost účastníka dokončit studijní postupy a/ nebo představovat další riziko pro účastníka svou účastí ve studii. Patří sem záchvatové poruchy, přechodné ischemické ataky nebo snadná tvorba modřin;
• Anamnéza nebo přítomnost zdravotního stavu nebo chirurgického zákroku, který podle názoru PI nebo pověřené osoby může potenciálně interferovat s absorpcí, distribucí, metabolismem nebo vylučováním studovaných léčiv;
• Anamnéza nebo přítomnost zneužívání alkoholu nebo drog během posledních 2 let před screeningem;
• Anamnéza nebo přítomnost přecitlivělosti, idiosynkratické reakce nebo závažné nežádoucí reakce na kterýkoli ze studovaných léků nebo na pomocné látky jejich formulace;
• Účastnice ve fertilním věku;
• Účastnice s pozitivním těhotenským testem v séru při screeningu nebo kontrole nebo které kojí;
• Pozitivní výsledky moči nebo alkoholu při screeningu nebo kontrole;
• Pozitivní výsledky při screeningu na virus lidské imunodeficience (HIV), povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátky proti viru hepatitidy C (HCV);
• Krevní tlak vleže je při screeningu nižší než 90/40 mililitrů rtuti (mmHg) nebo vyšší než 140/90 mmHg. Pokud naměřená hodnota systolického krevního tlaku u účastníka překročí 140 mmHg nebo hodnota diastolického krevního tlaku překročí 90 mmHg v důsledku toho, co může být podle názoru PI nebo zamýšlené osoby epizodou přechodné úzkosti, měření se může opakovat a výsledná krev měření tlaku používané k určení způsobilosti;
• Srdeční frekvence vleže je při screeningu nižší než 40 tepů za minutu (bpm) nebo vyšší než 99 tepů za minutu. Pokud tepová frekvence účastníka překročí 99 tepů za minutu v důsledku toho, co může být, podle názoru PI nebo pověřené osoby, epizodou přechodné úzkosti, může být odečet opakován a výsledné měření tepové frekvence použito k určení způsobilosti;
• Interval QTcF je >450 milisekund (ms) (muži) nebo >470 ms (ženy) nebo má nálezy na EKG, které PI nebo pověřená osoba při screeningu považují za abnormální s klinickým významem;
• Odhadovaná clearance kreatininu < 90 ml/min při screeningu (Cockcroft-Gaultův vzorec);
• Neschopnost zdržet se nebo předvídat použití jakéhokoli léku, včetně léků na předpis i bez předpisu, inhibitorů protonové pumpy, H2-antagonistů, bylinných přípravků a vitamínových doplňků, počínaje 28 dny před první dávkou a v průběhu studie. Kromě toho jakákoli léčiva (s výjimkou studovaných léčiv), o kterých je známo, že jsou klinicky významnými inhibitory nebo induktory enzymů CYP3A, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 a CYP1A2 a/nebo P-gp, včetně třezalky tečkované, počínaje 28 dny před do první dávky a po celou dobu studie. Budou konzultovány příslušné zdroje (např. Flockhart TableTM), aby se potvrdila absence PK/PD interakce se studovanými léky. Po první dávce může být podán acetaminofen (až 2 g za 24 hodin) podle uvážení PI nebo pověřené osoby;
• Konzumoval potraviny nebo nápoje obsahující kofein nebo xantiny 24 hodin před první dávkou a není ochoten se zdržet konzumace těchto potravin nebo nápojů v průběhu studie;
• požil alkohol 48 hodin před první dávkou a není ochoten se zdržet konzumace alkoholu v průběhu studie;
• Konzumoval potraviny nebo nápoje obsahující grapefruity nebo sevillské pomeranče po dobu 14 dnů před první dávkou a není ochoten se zdržet konzumace těchto potravin nebo nápojů v průběhu studie;
• Konzumoval ovocné šťávy 72 hodin před prvním dávkováním a není ochoten se zdržet konzumace těchto šťáv v průběhu studie
• Konzumoval 7 dní před prvním dávkováním zeleninu z čeledi hořčice (např. kapusta, brokolice, řeřicha, kapusta, kedlubna, růžičková kapusta a hořčice) a grilované maso a není ochoten zdržet se konzumace těchto potravin po celou dobu studia;
• Držel dietu neslučitelnou s dietou během studie, podle názoru PI nebo pověřené osoby, během 30 dnů před první dávkou;
• Darování krve nebo významná ztráta krve (≥500 ml) během 3 měsíců před první dávkou a musí být ochoten zdržet se dobrovolného dárcovství krve po dobu alespoň 30 dnů po poslední dávce studovaného léku;
• darování plazmy do 7 dnů před screeningem;
• Má jaterní testy včetně alaninaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST), alkalické fosfatázy (ALP) a celkového bilirubinu, které jsou vyšší než horní hranice normálu při screeningu nebo kontrole (potvrzení výsledků lze provést jednou) ;
• Má krevní destičky, hemoglobin a hematokrit, které jsou při screeningu nebo kontrole pod spodní hranicí normálu (potvrzení výsledků lze provést jednou).
• Anamnéza nebo přítomnost onemocnění jater;
• V současné době jsou zařazeni do jiné klinické studie nebo se účastnili jiné klinické studie zahrnující probíhající léčbu jakýmkoli hodnoceným nebo prodávaným přípravkem nebo placebem během 3 měsíců před první dávkou. 3měsíční okno bude odvozeno od data posledního odběru krve nebo dávkování, podle toho, co nastane později, v předchozí studii do dne 1 léčebného období 1 současné studie;
• Expozice jakémukoli hodnocenému léku během 5násobku poločasu eliminace, pokud je znám (u přípravku na trhu) nebo do 3 měsíců (pokud poločas eliminace není znám) před první dávkou;
• podstoupil jakýkoli větší chirurgický zákrok během 3 měsíců před screeningem;
• Anamnéza nebo přítomnost primární malignity, s výjimkou malignity, která byla kurativním způsobem léčena a u které účastník nevykazoval žádné známky onemocnění během 12 měsíců před Screeningem;
• Anamnéza nebo přítomnost klinicky významné alergie vyžadující lékařské ošetření podle posouzení PI nebo pověřené osoby;
• Má nedostatek glukózo-6-fosfátdehydrogenázy;
• má žíly, které nejsou vhodné pro vícenásobnou venepunkci/kanylaci, jak posoudil PI nebo pověřená osoba při screeningu;

• Pouze pro část 1 (itrakonazol):

  • Anamnéza nebo přítomnost některého z následujících, považovaných PI nebo pověřenou osobou za klinicky významné:

    • Anamnéza nebo přítomnost ventrikulární dysfunkce nebo rizikových faktorů pro Torsades de Pointes (např. srdeční selhání, kardiomyopatie, infarkt myokardu, angina pectoris, nevysvětlitelná synkopa, osobní nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu, Brugadův syndrom nebo náhlá smrt);
    • Nekorigovaná hypokalémie (hladiny draslíku < 3,7) a/nebo hypomagnezémie (hladiny hořčíku < 1,9).